Seltene angeborene Stoffwechselstörungen

Definition und Häufigkeit

Der Ahornsirupkrankheit liegt ein angeborener Enzymdefekt zugrunde. Der Abbau der verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin ist gestört. Als Folge des Enzymdefekts reichern sich diese Aminosäuren im Blut und im Gewebe stark an. Der Urin, mit dem die Aminosäuren und ihre Umwandlungsprodukte ausgeschieden werden, weist einen charakteristischen Geruch auf, der zur Bezeichnung der Krankheit geführt hat. Die Ahornsirupkrankheit, die auch unter den Bezeichnungen MSUD (Maple Syrup Urine Disease) und Leuzinose bekannt ist, kommt mit einer Häufigkeit von etwa einem Betroffenen pro 200.000 Neugeborenen vor.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Erkrankung beruht auf einem Defekt der Aminosäuren-verstoffwechselnden Enzyme (Dehydrogenasen), die die verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin abbauen.

Symptomatik

Bei der klassischen Verlaufsform wird das zunächst unauffällige Neugeborene etwa ab dem vierten Lebenstag zunehmend schläfrig, apathisch und lethargisch. Es zeigt eine auffällige Trinkschwäche, neigt zum Erbrechen; Muskelspannung und Reflexe sind abgeschwächt. Im weiteren Verlauf kommt es zu Krampfanfällen und Störungen des Atemantriebes bis hin zum Koma.

Diagnostik

• die 3 Aminosäuren wie auch die entsprechenden 3 Ketosäuren in Plasma und Harn sind erhöht und nachweisbar
• ebenso Alloisoleucin, Leucin und Metabolite (toxisch)
• Normalwert Alloisoleucin = 1,3-3 mg/dl
• Normalwert Leucin = 60-80 mg/dl Verlaufsformen

Ernährungstherapie

Ohne diätetische Maßnahmen würden die betroffenen Kinder bereits nach den ersten Lebenswochen infolge der Schädigung des zentralen Nervensystems sterben. Die Ernährungstherapie besteht aus einer lebenslangen Meidung von leucin-, isoleucin- und valinhaltigen Lebensmitteln. Dies führt allerdings auch zu einem insgesamt reduzierten Eiweißgehalt der Nahrung, weswegen eine lebenslange Zufuhr eines Leucin-, Valin- und Isoleucin-freien Gemisches aus unentbehrlichen Aminosäuren erforderlich ist. Es gibt während der Still- und Flaschenphase diätetische Fertigprodukte, die nur mit abgekochtem Wasser angerührt werden müssen.

Definition und Häufigkeit

Die Argininämie oder auch Arginase-Mangel genannt, ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch hohe Konzentrationen an Arginin und Ammoniak im Blut gekennzeichnet ist. Die Inzidenzrate wird auf 1:350.000 bis 1:1.000.000 Individuen vermutet und ist damit sehr gering. Die wahre Inzidenz ist jedoch unbekannt.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Argininämie gehört zu den Harnstoffzykluserkrankungen. Der Harnstoffzyklus umfasst eine Reihe von Reaktionen, die in den Leberzellen auftreten. Diese Zyklusprozesse erzeugen über Stickstoff, Harnstoff welcher über die Nieren ausgeschieden wird. Bei der Erkrankung liegt eine Mutation des ARG-1-Gens. Die Arginase codiert den letzten Schritt des Harnstoffzyklus, bei welchem Harnstoff durch Abspalten des Stickstoffs von Arginin produziert wird. Bei Personen mit Arginasemangel ist die Arginase defekt oder fehlt und somit kann Arginin nicht ordnungsgemäß abgebaut werden. Folglich kann Harnstoff nicht mehr produziert werden und überschüssiger Stickstoff akkumuliert in Form von Ammoniak im Blut. Die Akkumulation der Verbindungen gelten als Auslöser von neurologischen Problemen sowie weiterer Anzeichen und Symptome des Arginasemangels.

Symptomatik

Normalerweise verlaufen Geburt und Kindheit bei Betroffenen normal. Sichtbar wird der Arginasemangel im Alter von 1-3 Jahren. Das Wachstum verlangsamt sich und es gibt erste Anzeichen spastischer Lähmungen verursacht durch extrem angespannte Muskeln. Die normale Entwicklung verlangsamt sich oder stoppt. Dies hat zur Folge, dass das Kind Meilensteine in der Entwicklung verliert. Unbehandelt führt die Erkrankung zu massiven spastischen Lähmungen, Bewegungsunfähigkeit, Verlust von Blasen- und Stuhlkontrolle.

Einige Kinder sind geistig beeinträchtigt, andere durch spastische Lähmungen. Weitere Symptome sind Krampfanfälle, die aber leicht unter Kontrolle zu bekommen und Tremor (Zittern) sowie Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen (Ataxie). Ältere Menschen können mit postoperativer Enzephalopathie konfrontiert werden. Bestimmte Regionen des zentralen Nervensystems wie die Basalganglien, Rückenmark und Kleinhirn bleiben jedoch verschont. Besonderes Kennzeichen der Argininämie ist die episodenhaft auftretende Hyperammonämie in unterschiedlichen Schweregraden, die aber selten ernsthaft genug sind um das Leben zu beeinträchtigen oder gar zum Tode führen.

Besonders anfällig für die hohen Ammoniakdosen ist das Nervensystem. Bei einigen Personen können Zeichen und Symptome eines Arginasemangels weit weniger schwer sein und zum Teil auch bis ins spätere Leben gar nicht auftreten. 75 % der Betroffenen überleben.

Diagnostik

Kennzeichnend für eine Argininämie drei-vierfach erhöhte Plasma-Arginin-Konzentrationen. Die Erhöhung der Plasma-Ammoniak-Konzentration kann dagegen unterbrochen sein. Eine akute Hyperammonämie (Plasma-Ammoniak-Konzentrat-Ion > 150 µm) ist jedoch ungewöhnlich. Ebenso ist die Orotsäurekonzentration im Urin erhöht, was aber nicht primär spezifisch für diese Erkrankung ist. Ebenso Diagnoseunterstützend kann die Arginase-Aktivitäts-Bestimmung in den roten Blutzellen sein. Auf molekularer Ebene kann man den Enzymdefekt mittels Sequenzanalyse der ARG-1 codierenden Region nachweisen.

Therapie

Proteinreiche Mahlzeiten oder Stress, z.B. durch Fastenperioden, sollten vermieden Werden. Sie können dazu führen, dass Ammoniak schneller im Blut akkumuliert. Der schnelle Anstieg kann zu Reizbarkeit, Nahrungsverweigerung und Erbrechen führen.

Definition und Häufigkeit

Die Argininämie oder auch Arginase-Mangel genannt, ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit, die durch hohe Konzentrationen an Arginin und Ammoniak im Blut gekennzeichnet ist. Die Inzidenzrate wird auf 1:350.000 bis 1:1.000.000 Individuen vermutet und ist damit sehr gering. Die wahre Inzidenz ist jedoch unbekannt.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Argininämie gehört zu den Harnstoffzykluserkrankungen. Der Harnstoffzyklus umfasst eine Reihe von Reaktionen, die in den Leberzellen auftreten. Diese Zyklusprozesse erzeugen über Stickstoff, Harnstoff welcher über die Nieren ausgeschieden wird. Bei der Erkrankung liegt eine Mutation des ARG-1-Gens. Die Arginase codiert den letzten Schritt des Harnstoffzyklus, bei welchem Harnstoff durch Abspalten des Stickstoffs von Arginin produziert wird. Bei Personen mit Arginasemangel ist die Arginase defekt oder fehlt und somit kann Arginin nicht ordnungsgemäß abgebaut werden. Folglich kann Harnstoff nicht mehr produziert werden und überschüssiger Stickstoff akkumuliert in Form von Ammoniak im Blut. Die Akkumulation der Verbindungen gelten als Auslöser von neurologischen Problemen sowie weiterer Anzeichen und Symptome des Arginasemangels.

Symptomatik

Normalerweise verlaufen Geburt und Kindheit bei Betroffenen normal. Sichtbar wird der Arginasemangel im Alter von 1-3 Jahren. Das Wachstum verlangsamt sich und es gibt erste Anzeichen spastischer Lähmungen verursacht durch extrem angespannte Muskeln. Die normale Entwicklung verlangsamt sich oder stoppt. Dies hat zur Folge, dass das Kind Meilensteine in der Entwicklung verliert. Unbehandelt führt die Erkrankung zu massiven spastischen Lähmungen, Bewegungsunfähigkeit, Verlust von Blasen- und Stuhlkontrolle.

Einige Kinder sind geistig beeinträchtigt, andere durch spastische Lähmungen. Weitere Symptome sind Krampfanfälle, die aber leicht unter Kontrolle zu bekommen und Tremor (Zittern) sowie Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen (Ataxie). Ältere Menschen können mit postoperativer Enzephalopathie konfrontiert werden. Bestimmte Regionen des zentralen Nervensystems wie die Basalganglien, Rückenmark und Kleinhirn bleiben jedoch verschont. Besonderes Kennzeichen der Argininämie ist die episodenhaft auftretende Hyperammonämie in unterschiedlichen Schweregraden, die aber selten ernsthaft genug sind um das Leben zu beeinträchtigen oder gar zum Tode führen.

Besonders anfällig für die hohen Ammoniakdosen ist das Nervensystem. Bei einigen Personen können Zeichen und Symptome eines Arginasemangels weit weniger schwer sein und zum Teil auch bis ins spätere Leben gar nicht auftreten. 75 % der Betroffenen überleben.

Diagnostik

Kennzeichnend für eine Argininämie drei-vierfach erhöhte Plasma-Arginin-Konzentrationen. Die Erhöhung der Plasma-Ammoniak-Konzentration kann dagegen unterbrochen sein. Eine akute Hyperammonämie (Plasma-Ammoniak-Konzentrat-Ion > 150 µm) ist jedoch ungewöhnlich. Ebenso ist die Orotsäurekonzentration im Urin erhöht, was aber nicht primär spezifisch für diese Erkrankung ist. Ebenso Diagnoseunterstützend kann die Arginase-Aktivitäts-Bestimmung in den roten Blutzellen sein. Auf molekularer Ebene kann man den Enzymdefekt mittels Sequenzanalyse der ARG-1 codierenden Region nachweisen.

Definition, Ursachen und Symptomatik

Die Histidinämie ist eine angeborene, autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung des Histidin-Stoffwechsels. Sie ist durch einen Defekt des Histidasegens (HAL-humane Ammoniaklyase) auf Chromosom 12q22-q24.1. gekennzeichnet, welches für das Enzym Histidase codiert. Die Histidase katalysiert die Anfangsreaktion im Hauptweg des oxidativen Abbaus der Aminosäure Histidin. Sie wandelt L-Histidin mittels oxidativer Desaminierung zu trans-Urocaninsäure unter Ammoniakabspaltung um. Die Histidase wird deshalb auch als humane Ammoniak-Lyase bezeichnet. Durch den Enzymdefekt kommt es zum Anstau von Histidin und derer Metabolite Imidazolpyruvat, Imidazollaktat, und Imidazolacetat. Die Krankheit wird in den meisten Fällen durch Neugeborenen-Screening identifiziert. Wichtige Kennzeichen sind erhöhte Konzentrationen von Histidin in Blut, Urin und Zerebrospinaler Flüssigkeit. Ebenso sind die Metabolite des Histidins vermehrt im Urin wiederzufinden. Imidazolpyruvat reagiert mit Eisen-(II)-chlorid zu einem blauen Farbstoff und kann dadurch nachgewiesen werden. Das Reaktionsprodukt der Histidase, die Urocaninsäure ist in ihrer Konzentration in Haut und Blut vermindert.

Diagnostik

Wichtigstes Nachweiskriterium der Histidinämie ist aber die stark erhöhte Histidinkonzentration. Normal sind 70-120µm, Erkrankte weisen Werte von 290-1420µm auf. Erste Anzeichen der Betroffenen sind mentale Retardierung gekoppelt mit Sprachschwierigkeiten und verminderter Intelligenz. Jedoch zeigen Studien, dass die Histidinämie in ihrer Ausprägung auch harmlos sein kann. Teilnehmer zeigten weder Sprachstörungen noch eine verminderte Intelligenz. Der harmlose Typ scheint auch häufiger unter den Erkrankten Personen aufzutreten. Bei dem durch bestimmte Begleiterscheinungen auftretenden Typ wird auch über neurologische und somatische Abnormalitäten berichtet. Dazu zählen Ataxie, Kleinwuchs, verzögertes Knochenwachstum, rezidivierende Infektionen, etc.

Ernährungstherapie

Als Ernährungstherapie wird eine histidinarme Diät empfohlen. Da sich die Aminosäure in unterschiedlichen Anteilen im Nahrungsprotein wiederfindet, ist eine histidinarme mit einer eiweißarmen Diät gleichzusetzen. Besonders Histidinreiche Lebensmittel sind Thunfisch, Lachs, Schweine-/Rinderfilet, Hähnchenbrust, Sojabohnen, Linsen, Erdnüsse, Weizenkeime und Emmentaler Käse.

Definition, Ursachen und Symptomatik

Die Hyperlysinämie wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einem Defekt des Enzyms Alpha-Aminoadipat-Semialdehyd-Synthase, auf einer Störung der Lysinabsorption bzw. des Einbaus der Aminosäure bei der Proteinbiosynthese. Die Alpha-Aminoadipat-Semialdehyd-Synthase spielt eine entscheidende Rolle im Lysin-Stoffwechsel. Es katalysiert die ersten beiden Abbauschritte der Aminosäure. Hierbei fungiert das Enzym als Lysin-Ketoglutarat-Reduktase und Saccharopin-Dehydrogenase. Es besitzt demzufolge eine bifunktionelle Wirkung. Bei der Hyperlysinämie Typ I liegt ein Defekt der Dehydrogenase und beim Typ II der Reduktase vor.

Infolgedessen kommt es zur kompetitiven Hemmung der Arginase. Sie wandelt im letzten Schritt der Harnstoffsynthese Arginin in Ornithin und Harnstoff um. Durch die Hemmung wird die Harnstoffsynthese verhindert und es entwickelt sich eine Hyperammonämie (krankhaft erhöhter Ammoniakgehalt im Blut).

Diagnostik

Charakteristisch für die Hyperlysinämie sind die hohen Konzentrationen (> 3,09 mg/dl) von Lysin in Blut und Cerebrospinalflüssigkeit. Auch Saccharopin findet sich in hohen Konzentrationen im Urin wieder. Im Großen und Ganzen weist die Hyperlysinämie keinen klinischen Phänotyp auf. Einzelfälle zeigen, dass die Krankheit mit neurologischen Problemen und verringerter Intelligenz einhergehen kann. Auch wurde bei Neugeborenen gezeigt, dass es bei proteinreicher Ernährung zum Erbrechen, zur Apathie/Koma und Abschnitte mit Muskelhypertonie kommt.

Ernährungstherapie

Bezüglich der Ernährung sollte man auf eiweißarme Kost achten. Zusätzlich kann man die Zufuhr von Lysin mit lysinfreien Aminosäurenmischungen beschränken.  Lysin kommt vorwiegend im Fleisch und Fisch vor. Daneben kommt es ebenfalls im Ei-/Kartoffel-/Linsen-/Sojaprotein, im Milcheiweiß, im Casein und in Molkeprodukten vor.

Definition und Häufigkeit

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, die zu den häufigsten Störungen des Aminosäurestoffwechsels gehört. Einer von 10.000 Neugeborenen in Deutschland kommt mit einer PKU zur Welt. Bei der gegenwärtigen Geburtenrate muss mit etwa 60 Neuerkrankungen pro Jahr gerechnet werden. Schätzungsweise leben mindestens 2.500 PKU-Betroffene in Deutschland.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Aminosäure Phenylalanin, enthalten in allen eiweißhaltigen Lebensmitteln tierischen und pflanzlichen Ursprungs, zählt zu den unentbehrlichen Aminosäuren. Bei Gesunden erfolgt in der Leber, in der Gegenwart des Enzyms Phenylalaninhydroxylase, die Umwandlung von Phenylalanin in die Aminosäure Tyrosin, an der auch der Kofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) beteiligt ist. Bei Betroffenen ist diese Umwandlung gestört. Es liegt entweder ein Phenylalaninhydroxylasemangel vor oder die Synthese von BH4 ist gestört. Falls keine medizinische Behandlung erfolgt, führt PKU innerhalb von wenigen Monaten zu irreversiblen Schäden des Gehirns mit Entwicklungsstörungen und Demenz.

Symptomatik

Die Symptome unbehandelter Kinder äußern sich in geistigen Defekten, epileptischen Anfällen, in Hirnkleinwuchs, Pigmentstörungen der Haut, allgemeiner Übererregbarkeit und in einem unangenehmen Geruch nach Azeton.

Klassische PKU

• ZNS: Krampfanfälle, Lähmungen, Spastizität
• Phenylalaninansammlungen im Blut beeinträchtigen die Gehirnentwicklung des Neugeborenen
• in den ersten Lebenswochen ist die Symptomatik eher unauffällig
• nach etwa drei Monaten treten erste Entwicklungsstörungen (Gedeihstörungen) und Übererregbarkeit auf
• im weiteren Verlauf verzögert sich, bei nicht-therapierten Kindern, die geistige Entwicklung
• epileptische Anfälle
• Störungen der Muskelspannung
• unzureichende Gewichtszunahme des Gehirns
• gestörte Produktion des körpereigenen Pigments Melanin
• -> blonde Haare und helle Haut, Neigung zu Ekzemen

Mangel an BH4

• Entwicklungsretardierung
• Beeinträchtigung des Muskeltonus
• Fieber (in Schüben)
• vermehrter Speichelfluss
• Hypertonie der Extremitäten
• Mangel an Dopamin und Serotonin

Diagnostik

Zwischen dem fünften und siebten Lebenstag wird bei jedem Säugling ein Neugeborenen-Screening (Guthrie-Test) durchgeführt. Hierfür wird ein Tropfen Blut aus der Ferse des Babys entnommen, um daraus die Phenylalanin-Konzentration im Blut festzustellen.

Ernährungstherapie

Ernährung des Säuglings

Das Stillen des PKU-betroffenen Säuglings ist in den letzten Jahren als optimale Ernährungsweise zur Behandlung der Phenylketonurie anerkannt worden. Muttermilch weist im Gegensatz zu Kuhmilch und zur Standardsäuglingsmilch auf Kuhmilchbasis einen wesentlich niedrigeren Phenylalaningehalt auf.Phenylalaningehalt verschiedener Milchsorten:

• Muttermilch 3000 μmol/ l
• Kuhmilch 10.000 μmol/ l
• Standardsäuglingsmilch auf Kuhmilchbasis 4500 μmol/ l

Vor dem Stillen des Säuglings hat sich die Gabe von 30 bis 50 ml phenylalaninfreiem Milchersatzgemisch bewährt. Ist das Stillen des Säuglings nicht möglich sollte in der Einstellungsphase zunächst eine phenylalaninfreie und tyrosinangereicherte, altersstufengerechte bedarfsdeckende Formeldiät (in der Apotheke erhältlich) gegeben werden. Der Phenylalaninspiegel bessert sich in der Regel in einem Zeitraum von 3 bis 8 Tagen (1 bis 4 mg/ dl oder 60 bis 250 μmol/ l). Zudem sollten Energieträger wie Zucker, Maltodextrin, Stärkemehle und Pflanzenöle gegeben werden. Die Dauerkost besteht aus einer eiweißarmen Kost, in der die Zufuhr phenylalaninhaltiger Lebensmittel begrenzt ist. Sie sollte möglichst lebenslang eingehalten und kontrolliert werden. Die Ernährungsweise sollte zu 80 Prozent einer vegetarischen Ernährung ohne Fleisch und Wurst entsprechen. Die Zufuhr unentbehrlicher Aminosäuren und Spurenelementen erfolgt durch die Zulage einer phenylalaninfreien, tyrosinangereicherten Formeldiät. Wichtig ist die Sicherstellung einer ausreichenden Versorgung mit allen übrigen unentbehrlichen Mikronährstoffen, insbesondere Kalzium, Eisen, Zink und Selen.

Aspartam, ein Süßstoff, besteht zu 56 Prozent aus Phenylalanin und kommt vor allem in Lightgetränken und -produkten vor. Obwohl die zugeführte Phenylalaninmenge gering ist, sollten aspartamhaltige Lebensmittel aus psychologischen Gründen gemieden werden.

• Wichtig: für die Therapie muss zwischen der klassischen PKU (Enzymdefekt) und einem BH4-Mangel unterschieden werden
• Eiweiß-modifizierte Koste, streng Phenylalanin-arm
• lebenslang
• Cave: Deckung Mindest-Eiweiß-Bedarf

Ziele

• der rechtzeitige Beginn und die Einhaltung der phenylalaninarmen Kost sorgt für eine normale Entwicklung
• Therapie beugt Beschwerden und Komplikationen vor

Klassische PKU

• liegen die Blut-Phenylalaninwerte unter 6 mg/ dl ist keine diätetische Therapie indiziert
• bei Werten zwischen 6 und 15 mg/ dl ist eine phenylalaninarme Diät indiziert
• wichtig ist ein Gleichgewicht zwischen normaler und Spezialnahrung
• mit zunehmendem Alter verbessert sich die Phenylalanin-Toleranz (durch zunehmendes Körpergewicht)

Zufuhrempfehlungen an Phenylalanin bei Phenylketonurie:

• 1. Lebensjahr: 2-4 mg pro Tag
• 2 bis 10 Jahre: 4-6 mg pro Tag
• 10 bis 14 Jahre: bis 10 mg pro Tag
• ab 15 Jahre: bis 15 mg pro Tag

Definition und Häufigkeit

Bei der Tyrosinämie ist der Stoffwechsel der Aminosäure Tyrosin gestört. Je nach Enzymdefekt können 3 Ausprägungsformen unterschieden werden.

Tyrosin nehmen wir über die Nahrung auf oder synthetisieren es im Zytoplasma der Hepatozyten bzw. im proximalen Tubulus der Nieren aus der aromatischen Aminosäure Phenylalanin. Tyrosin ist Vorstufe von Neurotransmittern, Schilddrüsenhormonen und Melaninpigmenten. Der Hauptanteil wird in Proteine eingebaut, der Rest in der Leber abgebaut.

Ursachen, Verlauf und Symptomatik

Die Tyrosinämie vom Typ 1 oder auch hepatorenale Tyrosinämie genannt, beruht auf dem Enzymmangel Fumarylacetoacetathydrolase, welches im katabolen Stoffwechsel den finalen Schritt der Endprodukte Acetoacetat und Fumarat katalysiert. Auf Grund des Defektes kommt es zum Anstau von Fumaryl- und Maleylacetoacetat, die wiederum zu Succinylaceton und Succinylacetoacetat abgebaut werden. Diese beiden Meatbolite sind hoch hepato- und nephrotoxisch. Sie hemmen verschiedene Enzyme, z.B. die Porphobilinogen-Synthase, die an der Porphyrinbiosynthese zur Bildung des Blutfarbstoffs Hämoglobin beteiligt ist. Die anfallende Delta-Aminolävulinsäure führt zur Nephropathie.

Man unterscheidet eine akute und eine chronische Verlaufsform. Die akute manifestiert sich einige Monate nach der Geburt und ist gekennzeichnet durch Erbrechen, Durchfall, schweres Leberversagen mit Blutungen und Hypoglykämie.

Wird die erste Lebensphase überlebt entwickelt sich eine chronische Verlaufsform, welche durch einen milderen Verlauf durch die Restaktivität des Enzyms gekennzeichnet ist. Im Zuge der chronischen Leberschädigung kommt es zu einer Leberzirrhose und bei 1/3 der Personen entwickelt sich ein hepatozelluläres Karzinom. Ebenso kommt es zu tubulären Nierenschäden gekoppelt mit hypophosphatämische Rachitis und Minderwuchs sowie neurologischen Anfällen. Bei den neurologischen Schäden dominieren zu Beginn Parästehsien und vegetative Symptome wie muskuläre Hypertonie, Tachykardien und fortschreitende Lähmung. Nach einer Erholungsphase können die Lähmungserscheinungen zunehmen und bei Betreff der Atemmuskulatur ist eine maschinelle Beatmung nötig. Vor allem Klein- und Schulkinder sind betroffen.

Die für die Schädigung auslösende Mutation auf Chromosom 15 ist mit einer Inzidenz von 1:100.000 relativ selten jedoch unter den 3 Typen die mit Abstand häufigste. Bei Nichtbehandlung der Tyrosinämie Typ 1 kommt es zum Tod der Patienten.

Diagnostik

Nachgewiesen kann die Erkrankung durch Succinylaceton im Urin. Tyrosin ist im Serum und im Blut erhöht. Bei ca. 10 % der betroffenen Neugeborenen steigt der Tyrosinspiegel nur verzögert, deshalb ist der Nachweis mittels Tandemmassenspektrometrie kritisch zu betrachten. Der alpha-Fetoportinspiegel dagegen ist stark erhöht. Auch mittels der Aktivitätsbestimmung der Fumarylacetoacetathydrolase in Lymphozyten, Erythrozyten und Fibroblasten kann die Tyrosinämie bestimmt werden.

Therapie

Die Therapie sollte vorwiegend auf das Wachsen und klinische Bild des Kindes ausgerichtet sein. Es wird daher empfohlen eine hochkalorische, kohlenhydratreiche, aber phenylalanin- und tyrosindefinierte Diät einzuhalten. Säuglingen wird empfohlen 50 mg Phenylalanin/kg KG/Tag und älteren Kindern 30 mg Phenylalanin/kg KG/Tag einzunehmen. Eine frühzeitige diätetische Therapie kann jedoch nur der renalen Tubulopathie entgegenwirken. Das Voranschreiten der Lebererkrankung kann nicht aufgehalten werden. Bei Anzeichen einer Rachitis sollte man Vitamin-D supplementieren.

Als letzte therapeutische Maßnahme stehen Lebertransplantationen zum Teil kombiniert mit Nierentransplantationen zur Verfügung.

Die Tyrosinämie Typ 2, oder auch okulo-kutane Tyrosinämie betrifft vor allem Auge und Haut. Ursache hier ist die Defizienz der hepato-zytosolischen Tyrosin-Aminotransferase. Der erste Schritt des Tyrosinstoffwechsels ist gestört und es kommt zum Anstau von Tyrosin und anschließend über reversible Hydroxylierung auch von Phenylalanin. Bei der Tyrosinämie Typ 3 ist das Folgeenzym 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase gestört. Beide Typen weisen eine ähnliche Symptomatik auf.

Die erhöhte Phenylalaninkonzentration ist für die geistige Retardierung und das Tyrosin mit Konzentrationen bis zu 30 mg/dl ist für die Haut- und Augenveränderungen verantwortlich. Die Löslichkeit von Tyrosin (schwerlöslich) ist temperaturabhängig. Dadurch kommt es in schlecht durchbluteten, kühleren Körperregionen zur Ausbildung von Tyrosinkristallen. Hierzu zählen die Epithelzellen der Cornea wodurch es am Auge zu schmerzhaften Cornealäsionen mit Tränenfluss, Photophobie und Narbenbildung kommt. Auch Hand- und Fußsohlen sind betroffen und durch  Hyperkeratosen gekennzeichnet. Die mentale Retardierung bezieht sich hauptsächlich auf Sprachentwicklungsverzögerungen und Störungen der Feinmotorik. In Einzelfällen kam es bei Typ 3 Patienten zur Ataxie und schweren epileptischen Enzephalopathien.

Biochemisch nachweisbar sind die Tyrosinämien Typ 2/3 durch stark erhöhte Tyrosinwerte in Blut und Urin (Tyrosylurie). Eine Unterscheidung erfordert den Enzymdefektnachweis mittels einer Leberbiopsie. Vom Typ 1 unterscheiden Sie sich in der Symptomatik und im Fehlen der Marker alpha-Fetoportin, Methionin und Succinylaceton.

Therapeutisch ist eine kombinierte phenylalanin- und tyrosinarme Diät zu empfehlen.

Glukose-Galaktose-Malabsorption

Die Glukose-Galaktose-Malabsorption gehört zu den Disaccharidmalabsorptionen und tritt selten auf. Bei dieser Erkrankung fehlt der aktive Mechanismus, der Glukose und Galaktose in die Mukosazellen der Dünndarmschleimhaut transportiert. Die Resorption des Monosaccharids Fruktose ist bei dieser Erkrankung nicht gestört.

Die betroffenen Kinder leiden unter starken, wässrig sauren Durchfällen.

Da alle glukose- und galaktosehaltigen Lebensmittel vom ersten Tag an nicht vertragen werden, beschränkt sich die Ernährung auf die Gabe von Fruktose. Des Weiteren werden auch Saccharose, Laktose, Maltose und in größeren Mengen Stärke vom Körper nicht akzeptiert. Allerdings nimmt mit zunehmendem Alter die Verträglichkeit von Stärke zu.

Glykogenosen

Bei den Glykogenosen (auch: Glykogenspeicherkrankheiten) handelt es sich um Störungen im Glykogenaufbau und -abbau. Es sind mehr als zehn Typen und Untertypen bekannt, die sich in Krankheitsbild und Therapie unterscheiden. Insgesamt sind Glykogenosen sehr seltene Erkrankungen. Etwa eines von 100.000 Kindern kommt mit der häufigsten Form, der Typ I-Glykogenose zur Welt. Bei der Glykogenspeicherkrankheit ist der Abbau von Glykogen zu Glukose aufgrund erblicher Enzymdefekte gestört, sodass es in den Organen (vor allem Leber, Nieren, Herz) und in der Skelettmuskulatur zur Anhäufung von Glykogen kommt. Nach dem Enzymdefekt, der die Glykogen-Ablagerung verursacht, dem bevorzugtem Organbefall und den klinischen Befunden, werden die Glykogenosen in verschiedene Typen eingeteilt. Diese Typen können zwei Hauptgruppen zugeordnet werden:

• den Leber-Glykogenosen und
• den Muskel-Glykogenosen.

Die verbreitetste Form ist der Morbus von Gierke (Typ I), eine Leber-Glykogenose. Bei dieser Ausprägung liegt ein Mangel an dem Enzym Glukose-6-Phosphatase vor, das bedeutet, dass die Bereitstellung von Glukose, weder über den Glykogenabbau, noch über die Glukoneogenese aus Eiweiß, Fruchtzucker oder Galaktose erfolgt.

Typ II wird als Morbus Pompe bezeichnet und ist eine Muskel-Glykogenose. Hier liegt keine Störung der Glukose-6-Phosphatase vor, sondern der Alpha-Glucosidase. Das in den Muskeln gespeicherte Glykogen kann nicht ausreichend abgebaut werden, staut sich in den Muskelzellen an und zerstört diese. Morbus Pompe ist die schwerste Form der Glykogenspeichererkrankungen. 

Die Typ II Glykogenose betrifft zunächst vor allem die Leber, die durch die Glykogenablagerungen schwer geschädigt werden kann. Nach der Pubertät stabilisiert sich oft der Zustand der Leber, wobei aber leider die Schäden an den Muskeln zunehmen. Wie beim Typ I sind die betroffenen Patienten von Hypoglykämien bedroht. Der Morbus Pompe lässt sich auch mit einer Diät nur verlangsamen. Deshalb beschränkt sich die Behandlung darauf, den Patienten ihre Krankheit zu erleichtern, wobei intensive Krankengymnastik erfolgreich ist.

Neben den genannten Glykogenosen vom Typ I und II existieren weitere, sehr seltene Glykogenspeichererkrankungen, die sich in ihrer Schwere und ihrem Verlauf unterscheiden. Vergleichsweise gutartig ist der Typ V, der nur die Skelettmuskeln betrifft. Muskelschwäche und mangelnde Ausdauer machen sich meist zwischen dem 20. und dem 30. Lebensjahr bemerkbar. Allein durch den Verzicht auf anstrengende Tätigkeiten lässt sich die Krankheit gut behandeln.

Die Folge ist eine Unterzuckerung, da der Blutzuckerspiegel bei einem Bedarf an Glukose nicht aus den körpereigenen Vorräten aufrecht erhalten werden kann. Weder kann die Glukose aus dem Glykogen freigesetzt werden, noch kann der Körper aus Eiweiß mittels der Glukoneogenese, aus Fruktose oder Galaktose Glukose synthetisieren. Kennzeichnend ist, dass sich das Wachstum verzögert und die Vermehrung von Fettgewebe beim Betroffenen zum typischen Puppengesicht führt. Auffällig ist häufig das Auftreten von Nasenbluten, das durch eine Blutungsneigung hervorgerufen wird. Zudem weisen die Betroffenen erhöhte Blutfettwerte auf.

Ziel der Ernährungstherapie ist, eine andauernde Unterzuckerung und eine übermäßige Milchsäureausschüttung im Blut während Tag und Nacht zu vermeiden. Aus diesem Grund besteht die Therapie aus der kontinuierlichen Gabe von Glukose mittels einer Nasensonde. Auch die Zufuhr von langsam verdauenden Kohlenhydraten wie 1,5 bis 3 g ungekochte Maisstärke pro Kilogramm Körpergewicht ist möglich. Bei der Morbus von Gierke-Form müssen zusätzliche Fruktose- und Galaktosegaben ausgeschlossen werden, da die Umwandlung von der beiden Zucker gestört ist.

Auf Milch und Milchprodukte ist ganz zu verzichten. Da die Ernährung auf wenige Nahrungsmittel beschränkt ist, müssen die betroffenen Kinder zusätzlich Mineralstoffe, Vitamine und Spurenelemente in Tablettenform zu sich nehmen, um Mangelerscheinungen zu vermeiden. Die Behandlung der Gierke-Glykogenose erfordert viel Disziplin von Eltern und Kindern und eine enge Zusammenarbeit mit dem Arzt. Die Gratwanderung besteht darin, genug Glukose zuzuführen, um einen Abfall des Blutzuckerspiegels zu verhindern, aber auch auf keinen Fall zu viel, da dies die Bildung von Glykogen erhöht. Bei optimaler Therapie wächst ein Großteil der Betroffenen normal heran, Langzeitschäden lassen sich oft verhindern.