Der Krankheitskomplex Diabetes mellitus

Schätzungsweise 6 Millionen Menschen in Deutschland leben mit einem diagnostizierten Diabetes. Das entspricht rund 5% der deutschen Bevölkerung. 80 bis 90% der Diabetespatienten leiden an einem Diabetes Typ 2. Seit 1980 durchgeführte Studien lassen vermuten, dass die Diabetes-Häufigkeit in den letzten Jahren zugenommen hat. In den 90ern stagnierte die Zahl an erfassten Diabetiker allerdings.

Mit zunehmenden Alter steigt das Risiko an Diabetes mellitus zu erkranken. Besonders Personen ab dem 40. Lebensjahr zeigen eine erhöhte Prävalenz. Unter den 65-jährigen sind schätzungsweise 14 bis 20% betroffen. Bis zum 70. Lebensjahr sind Männer häufiger betroffen, danach kehrt sich das Verhältnis zu Ungunsten der Frauen um. In den neuen Bundesländern ist die Diabetes-Prävalenz in allen Bevölkerungsgruppen höher als in den alten Bundesländern.

Die Prävalenz von Diabetes Typ 2 unter Kindern und Jugendlichen steigt wahrscheinlich. Mit dem zunehmenden Trend übergewichtiger Kinder und Jugendliche in Deutschland ist wohl in Zukunft auch häufiger mit Typ-2-Diabetes-Fällen bei Patienten unter 20 Jahren zu rechnen. Zurzeit fehlen aussagekräftige Erhebungen zum Diabetesstatus bei Kindern und Jugendlichen [Kie 2003].

Ursachen und Risikofaktoren

Typ-2-Diabetes ist eine Erkrankung, an der zahlreiche Gene beteiligt sind. Bisher wurden verschiedene Gene identifiziert, welche die Wahrscheinlichkeit an einem Typ-2-Diabetes zu erkranken deutlich beeinflussen. Bereits die zugrunde liegende Insulinresistenz wird durch bestimmte genetische Konstellationen begünstigt.

Genetische Prädisposition

Sowohl Mechanismen, welche die Insulinsekretion bewirken, wie auch diejenigen, welche die Insulinwirkung vermitteln, können genetische Störungen aufweisen. Diabetes tritt somit familiär gehäuft auf. Sind Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister) betroffen, geht dies mit einem erhöhten Risiko für den Patienten einher. Im Vergleich zu Kindern nichtdiabetischer Eltern haben die Kinder ein 3,5-fach erhöhtes Diabetesrisiko, wenn ein Elternteil erkrankt ist, und ein 6-fach erhöhtes Risiko, wenn beide Eltern Diabetiker sind [Fle 2002].

Alter

Die Prävalenz für Typ-2-Diabetes steigt mit dem Alter. Vor dem 40. Lebensjahr tritt die Erkrankung eher selten auf. Aufgrund der starken pathophysiologischen Assoziation von Typ-2-Diabetes mit Adipositas und dem vermehrt bzw. immer früher auftretendem Übergewicht verschiebt sich diese Altersgrenze höchstwahrscheinlich allmählich nach vorn. Durch den zunehmenden Anteil Adipöser bereits im Kindes- und Jugendalter steigt in dieser Altersgruppe das Risiko einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Der Name „Altersdiabetes“ ist somit überholt.

Geschlecht

Frauen sind ab dem 70. Lebensjahr häufiger betroffen als Männer, insbesondere nach mehreren Schwangerschaften. Die Auswirkungen von Risikofaktoren auf das Typ-2-Diabetesrisiko scheinen geschlechtsspezifisch zu sein (MONICA-Studie Augsburg). Bei Männern steigt das Risiko durch Nikotin- und Alkoholkonsum, bei Frauen hingegen wird es eher durch erhöhte Harnsäurespiegel und geringe körperliche Aktivität negativ beeinflusst [Mei 2002]. Auch spielen bei Frauen Entzündungsprozesse eine größere Rolle bei der Krankheitsentstehung [Tho 2007].

Ethnische Herkunft

Ein erhöhtes Risiko wird bei folgenden Völkergruppen häufiger beobachtet:

  • Ureinwohner Amerikas
  • Ureinwohner Australiens
  • Afrikaner
  • Ostasiaten und Inder
  • Bewohner pazifischer Inseln
  • Spanier

Häufig kommt es zur Manifestation der Krankheit nachdem diese mit sogenannten „westlichen Lifestyle-Faktoren“ in Berührung kommen. Insbesondere die kalorienreiche westliche Ernährungsweise, der häufig geringe soziale Status und damit verbundene schlechte Zugang zu Gesundheitseinrichtungen tragen zur Krankheitsentwicklung bei [Fle 2002].

Gestörte Nüchternglukose bzw. Glukoseintoleranz in früheren Messungen

Bei bereits bestehender gestörter Nüchternglukose bzw. Glukoseintoleranz ist das Risiko, einen manifesten Diabetes mellitus zu entwickeln, erhöht. Bereits in diesem Stadium zeigen sich bei Patienten erste Schäden an den großen und kleinen Blutgefäßen [Fle 2002].

Fehlernährung

Eine permanente Nahrungszufuhr – besonders, wenn diese zucker- und stärkereich ist – führt zu ständiger Insulinsekretion. Die Zielzellen gleichen das andauernde Insulinsignal aus, indem diese die Insulinrezeptoren an der Oberfläche reduzieren. Die Zellen werden so zunehmend resistent gegen das Hormonsignal. Auch eine hohe Aufnahme von Transfettsäuren ist mit der Ausbildung einer Insulinresistenz assoziiert.

Hohe Insulinspiegel im Blut verstärken zudem den Aufbau von Fettdepots. Dies begünstigt wiederum Übergewicht und somit hormonelle Signale des Fettgewebes, welche die Insulinresistenz verstärken.

Bewegungsmangel

Eine geringe körperliche Aktivität begünstigt die positive Energiebilanz und fördert so Übergewicht bzw. Adipositas. Im Gegensatz hierzu erhöht Bewegung die Anzahl der Insulinrezeptoren in den Zellmembranen, so dass die Sensibilität des Gewebes für das Insulinsignal und somit die Glukoseaufnahme zunimmt. Gleichzeitig setzt körperliche Aktivität Katecholamine frei, welche die Insulinsekretion hemmen. Kontinuierliche Bewegung stimuliert zudem die Bildung und Einlagerung der Glukosetransporter (GLUT-4) in die Zellmembran, was die Glukoseaufnahme in die Zellen unterstützt.

Rauchen

Nikotin vermindert die Wirkung von Insulin und fördert die Ausbildung der Insulinresistenz. Eine Zigarette pro Stunde reduziert Insulinsensitivität und die periphere Glukoseaufnahme. Vier Zigaretten innerhalb einer Stunde vermindern die Glukoseverwertung und die Affinität des Insulinrezeptors. Bei starken Rauchern, die mindestens 20 Zigaretten pro Tag konsumieren, ist das Risiko an Typ-2-Diabetes zu erkranken verdoppelt. Auch bei Passivrauchern ist das Risiko erhöht [Ber 2008].

Adipositas

Typ 2-Diabetes und Adipositas sind eng miteinander verbunden. Etwa 9 von 10 Diabetikern sind adipös. Langjähriges Übergewicht fördert die Entstehung und Entwicklung des Typ 2-Diabetes. Dem gegenüber fördert die Insulinresistenz zu Beginn der Erkrankung weiteres Übergewicht, da Glukose anstatt von den Muskeln vermehrt von den Fettzellen aufgenommen und hier zu Fett umgewandelt wird.

Je höher der Body-Mass-Index (BMI) liegt, umso höher ist das Risiko, an Typ 2-Diabetes zu erkranken. Ab einem BMI von 30 ist das Risiko im Vergleich zu Übergewichtigen verdoppelt, im Vergleich zu Normalgewichtigen sogar verzehnfacht. Aus der Nurses Health Study geht hervor, dass das Risiko für Diabetes umso höher ist, je höher der Taillenumfang ist. Gleichzeitig zeigte sich, dass das Risiko mit Gewichtszunahme stieg, mit Gewichtsabnahme hingegen sank [Col 1995].

Fettzellen (Adipozyten) verringern durch eine erhöhte Freisetzung von freien Fettsäuren die periphere Glukoseaufnahme, insbesondere der Muskulatur. Vor allem das viszerale Bauchfett ist lipolytisch sehr aktiv und gibt somit hohe Mengen freier Fettsäuren ins Blut ab [Ham 2006]. Zudem produziert das viszerale Fettgewebe eine Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen – hier als Adipokine bezeichnet – wie Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-1beta (IL-1beta), welche eng mit der Ausbildung der Insulinresistenz assoziiert sind [Mar 2008].

TNF-alpha und IL-6 hemmen u.a. die Adiponektinbildung im Fettgewebe. Dieses in den Adipozyten gebildete Hormon erhöht normalerweise die Insulinsensitivität von Muskeln und Leber. Bei Übergewichtigen sind die Adiponektinspiegel erniedrigt, durch eine Gewichtsreduktion steigt der Gehalt im Blut wieder.

Dyslipidämien

Aus den Ergebnissen der Framingham-Heart-Studie geht hervor, dass erhöhte Triglyzerid-Werte und erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte bei Diabetikern häufiger anzutreffen sind als bei Nicht-Diabetikern. Beim Vergleich der Wahrscheinlichkeit für erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte zeigen sich hingegen keine Unterschiede zur Normalbevölkerung.

Die genauen Zusammenhänge zwischen Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen sind noch nicht vollständig geklärt. Ein entscheidender Punkt ist jedoch die hohe Ausschüttung freier Fettsäuren aus den insulinresistenten Fettzellen. Diese gelangen über das Blut in die Leber und dienen hier zum Aufbau von Triglyzeriden. Die Triglyzeride wiederum werden in Lipoproteine (VLDL) verpackt und erneut an das Blut abgegeben. Die VLDL-Produktion ist demnach bei bestehender Insulinresistenz erhöht. Da VLDL einen sehr hohen Triglyzeridanteil aufweisen, ist dementsprechend auch der Fettblutspiegel erhöht.

Im Blut kommt es zu einem Austausch von Triglyzeriden aus VLDL gegen Cholesterin aus HDL. Die cholesterinreichen VLDL-Partikel fördern die Entstehung von Arteriosklerose (Gefäßverkalkung). Die triglyzeridreichen HDL-Partikel werden abgebaut und über die Niere ausgeschieden. Hierdurch kommt es zu einer Abnahme der HDL-Konzentration im Blut. Das Enzym, welches diesen Triglyzerid-Cholesterin-Austausch vermittelt, das Cholesterinester-Transferprotein (CETP), ist bei Insulinresistenz erhöht. Somit wird vermehrt Cholesterin aus HDL gespalten, welches anschließend abgebaut wird.

VLDL tauscht auch Triglyzeride gegen Cholesterin aus LDL aus, wodurch triglyzeridreiche kleine dichtere LDL-Partikel entstehen, die bei der Entstehung von Arteriosklerose eine größere Rolle spielen als große weniger dicht gepackte LDL-Partikel [Moo 2009].

Metabolisches Syndrom

Häufig lassen sich schon vor der Diagnose Diabetes mellitus Abnormitäten des Glukose- und. Insulinstoffwechsels bzw. eine Insulinresistenz nachweisen. Da diese anfangs vom Stoffwechsel gut kompensiert und relativ asymptomatisch verlaufen kann, sind bei der Manifestation häufig erste Folgeschäden nachweisbar.

Bereits beim Vorliegen einer Glukoseintoleranz ist das Risiko für Herzkreislauferkrankungen um etwa 80% erhöht [Leb 1999]. Schäden im Bereich der großen Gefäße (Makroangiopathien) sind zu diesem Zeitpunkt ebenfalls wahrscheinlich. Diabetiker leiden häufig parallel an Hypertonie und Dyslipoproteinämien, was zusätzlich Gefäßschäden fördern kann. Mikroangiopathien treten dagegen erst in späteren Stadien auf. Allerdings wird derzeit diskutiert, ob die Entstehung einer Retinopathie bereits den Frühkomplikationen zuzuordnen ist [Por 2004]. Der Verlauf des Diabetes mellitus lässt sich im Wesentlichen in folgende Stadien einteilen:

  • eine Insulinresistenz, die jedoch durch erhöhte Insulinsekretionen kompensiert wird und folglich normale Blutzuckerspiegel bedingt,
  • eine gestörte Glukosetoleranz, die auf einer normalen Nüchternblutglukose, aber einer pathologischen Reaktion auf Glukosebelastung basiert und
  • der manifeste Diabetes mit ausgeprägter Hyperglykämie.

Abnorme Blutglukosekonzentrationen wiederum führen zur Glykosylierung einer Reihe von Körpereiweißen. Als Folge treten Struktur- und Funktionsveränderungen der Proteine auf. Neben Serum- und Gewebeproteinen ist vor allem der Blutfarbstoff Hämoglobin betroffen. Die Messung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) wird daher auch als diagnostisches Instrument in der Diabetestherapie genutzt. Die Konzentration im Blut ist abhängig von Ausmaß und Dauer der Hyperglykämie sowie der Lebenszeit der Erythrozyten. Damit lässt sich der Grad der Hyperglykämie der vergangenen 3 Monate feststellen und die Einstellung des Diabetes ableiten.

Auch das Trägerprotein Albumin wird durch Glukose glykosyliert und hat sich aufgrund seiner sensibleren Reaktion auf Blutglukoseveränderungen in der Diagnostik bewährt. Glykosylierte Blutbestandteile können besonders leicht oxidiert werden, was Gefäßschäden fördert. Dies wird durch die mangelnde Bereitstellung von Stickstoffmonoxid (NO) verstärkt.

PCOS

Das Polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eng mit der Ausbildung einer Insulinresistenz und im Folgenden mit der Entstehung von Typ-2-Diabetes verbunden.

Wie viele PCOS-Betroffene tatsächlich eine gestörte Glukosetoleranz bzw. einen manifesten Diabetes aufweisen ist schwer abschätzbar. Die Daten in der Literatur schwanken sehr weit. In zwei großen US-amerikanischen Studien wurde die Anzahl der PCOS-Patientinnen mit gestörter Glukoseintoleranz auf rund ein Drittel geschätzt, etwa jede zehnte hatte einen Typ-2-Diabetes [Tan 2008].

Während der Pubertät führen die steigenden Blutspiegel an Sexual- und Wachstumshormonen zu einer erhöhten Insulinausschüttung. Nach der Pubertät normalisieren sich die Insulinwerte wieder. Beim PCOS sind diese Hormone weit über die Norm erhöht und klingen auch nach der Pubertät nicht ab. Der Anreiz auf die Insulinsekretion und die damit verbundenen erhöhten Insulinspiegel im Blut bleiben bestehen [Vig 2007].

Die erhöhten Insulinspiegel führen langsam zu einer Insulinresistenz von Muskel- und Fettgewebe. Die steroidhormonproduzierenden Gewebe reagieren hingegen weiterhin empfindlich auf das Hormonsignal, so dass die hohen Insulinspiegel zu einer erhöhten Stimulation der Sexualhormonsynthese führen. Dies wiederum bedingt hohe Blutspiegel des männlichen Androgens.

Krankheitsentstehung

Im Vordergrund der Diabetesentstehung steht die Insulinresistenz, das heißt die verminderte Fähigkeit der Zielgewebe auf eine physiologische Insulinkonzentration mit Glukoseaufnahme bzw. -verwertung zu reagieren. Zur Weiterleitung des Insulinsignals bindet das Hormon an Insulinrezeptoren auf der Zielzelle.

Bei der Insulinresistenz ist die Anzahl dieser Rezeptoren stark verringert. Eine häufige Ursache hierfür ist eine permanente kalorien- und kohlenhydratreiche Ernährung, die zu einer ständigen Ausschüttung von Insulin führt. Um das Dauersignal zu reduzieren, regulieren insbesondere die Muskel- und Fettzellen die Anzahl ihrer Insulinrezeptoren herunter (Rezeptor-Down-Regulation). Fettzellen schütten zusätzlich ein Hormon namens Resistin aus, welches die Insulinresistenz verstärkt. Bei Übergewichtigen ist die Ausschüttung dieses Hormons folglich recht hoch.

Periphere Insulinresistenz

Unter peripherer Insulinresistenz wird die verminderte periphere Glukoseaufnahme insbesondere in die Muskel- und Fettzellen verstanden, welche die Down-Regulation der Insulinrezeptoren mit sich bringt. Die gestörte Insulinsignalweiterleitung wirkt sich dabei auf verschiedene Mechanismen des Glukosestoffwechsels aus: Der Einbau der Glukosetransporter (GLUT-4) in die Zellmembran findet nur geringfügig statt, wodurch Glukose nur minimal in die Zelle gelangt. Zudem ist die Glykogenbildung und somit die Speicherung von Glukose vermindert. In den Fettzellen fehlt das hemmende Insulinsignal auf den Fettabbau (Lipolyse), so dass hier vermehrt Fettdepots abgebaut und freie Fettsäuren in die Blutbahn abgegeben werden. Diese verstärken die Insulinresistenz. In den Blutgefäßwänden führt die verminderte Insulinwirkung zu einer reduzierten Stickstoffmonoxidbildung. Dies lässt die Gefäße erschlaffen und verringert die periphere Durchblutung. Der Transport von Glukose zu den Zielzellen ist somit ebenfalls gestört.

Hepatische Insulinresistenz

Die hepatische Insulinresistenz ist gekennzeichnet durch eine verminderte Hemmung der Glukoseneubildung durch Insulin in der Leber. Infolgedessen produzieren die Leberzellen vermehrt Zucker und geben diesen in die Blutbahn ab. Dieser Prozess äußert sich vor allem in einem Anstieg des Nüchternblutzuckerspiegels. Die periphere Insulinresistenz hat auf diesen nur einen geringen Einfluss, da die Glukoseaufnahme im nüchternen Zustand zu 70 bis 85% durch insulinunabhängige Zellen (über 50% davon durch das Gehirn) erfolgt und weniger durch das Muskelgewebe. Die periphere Insulinresistenz führt nach Mahlzeiten zu einer erhöhten Freisetzung von Fett- und Milchsäure aus den Fettzellen bzw. zur verminderten Aufnahme der Aminosäure Alanin durch die Muskelzellen. Alle drei Substanzen verstärken zusätzlich die Glukoseneubildung in der Leber.

Dysfunktion der pankreatischen Beta-Zellen

Durch die verminderte periphere Zuckeraufnahme kommt es zu einem zellulären Glukosemangel im Muskel- und Fettgewebe. Der Insulinspiegel im Blut steigt an (Hyperinsulinämie). Zu diesem Zeitpunkt finden sich noch normale Nüchternblutzuckerspiegel. Langfristig folgt jedoch (Hyperglykämie), trotz hoher Insulinspiegel sowie eine erhöhte hepatische Glukoseproduktion, eine Überzuckerung des Blutes. Ab diesem Zeitpunkt steigt der Nüchternblutzuckerspiegel. Die kompensatorische Expansion der Betazellen führt allmählich zu deren Erschöpfung. Bei fortschreitendem Krankheitsverlauf reduziert sich die Betazellmasse durch zunehmenden Zelluntergang. Die anfängliche Hyperinsulinämie wandelt sich langsam zu einer Hypoinsulinämie. Ab hier sind auch Antidiabetika, welche die Bildung und Freisetzung von Insulin begünstigen bzw. im weiteren Krankheitsverlauf der Einsatz von Insulin, angebracht.

Die erste, pulsartige Phase der Insulinsekretion nach der Nahrungsaufnahme fehlt bei Typ-2-Diabetikern und ist teilweise bereits bei Angehörigen ersten Grades reduziert. Einige Autoren diskutieren diesen Umstand als Marker für Typ-2-Diabetes [Gui 2008].

Formen und Symptome

Diabetes mellitus Typ 1 wurde früher auch als jugendlicher (juveniler) Diabetes bezeichnet und entwickelt sich in der Regel im Kindesalter, kann sich aber grundsätzlich in jedem Lebensalter manifestieren. Am höchsten ist die Neuerkrankungsrate bei Kindern zwischen 11 und 13 Jahren. Der Typ 1 Diabetes entsteht durch eine immunologische Zerstörung der Beta-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse.

Diese produzieren das Hormon Insulin, das für die Verwertung der Glukose aus der Nahrung verantwortlich ist. Durch die Zerstörung der Inselzellen kommt es zu einem absoluten Insulinmangel. Die Glukose aus der Nahrung kann nicht mehr abgebaut werden, und der Blutzuckerspiegel steigt.

Ein Diabetes Typ 1 tritt akut auf. Für die Entstehung werden bei genetischer Prädisposition Virusinfekte, verschiedene toxische Substanzen und Ernährungsfaktoren verantwortlich gemacht. Es fand sich beispielsweise eine Korrelation zwischen erhöhtem Kaffeekonsum und der Entwicklung eines Typ 1 Diabetes. Zudem haben Untersuchungen ergeben, dass bei Kindern, die nicht oder nur kurz gestillt wurden und bereits vor dem 8. Lebenstag mit Kuhmilchprodukten ernährt wurden, doppelt so häufig Diabetes auftritt, als bei gestillten Kindern.

Als Gestationsdiabetes wird ein Diabetes mellitus bezeichnet, der erstmals in der Schwangerschaft auftritt oder erkannt wird. Es ist eine der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen und tritt bei 5 bis 10% aller Schwangeren auf. Durch den durchgeführten Blutzuckerkontrolltest werden allerdings nur 0,2% der Betroffenen mit Gestationsdiabetes erkannt. Begünstigt wird das Auftreten von einer vorhandenen Adipositas oder durch familiär begünstigte Faktoren. In seltenen Fällen handelt es sich dabei um einen Typ 1 Diabetes, der sich nach der Schwangerschaft manifestiert. In der Regel aber zeigt sich ein Typ 2 Diabetes, der nach der Entbindung in das Stadium der normalen Glukosetoleranz zurückfällt. Dennoch bedarf es einer Ernährungsumstellung, die den Ernährungsprinzipien eins Typ 2 Diabetikers entspricht.

Fehlende Symptomatik zu Beginn

Diabetes besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose meist bereits seit Jahren. Hyperglykämie und eine assoziierte Fettstoffwechselstörung sowie eine Hypertonie können bereits zu Veränderungen geführt haben. In der United Kingdom Prospective Diabetes Study waren bereits bei 50% der neudiagnostizierten Typ-2-Diabetiker Gewebeschäden nachweisbar. Typ-2-Diabetes zeigt keine Vollbildsymptomatik, weshalb die Krankheit meist erst bei Routineuntersuchungen entdeckt wird.

Im Frühstadium zeigen sich keine oder nur unspezifische Symptome wie:

  • Anfängliche Gewichtszunahme
  • Müdigkeit und Schwäche
  • Vermehrtes Hungergefühl
  • Glukosurie

Folgen und Komplikationen

Akut kann es zur schwerwiegenden Unterzuckerung (Hypoglykämie) oder zum diabetischen Koma kommen. Zu den chronischen Komplikationen zählen krankhafte Veränderungen der Blutgefäße sowie der Organe, die diese versorgen. Dabei ist insbesondere Gewebe betroffen, welches Glukose insulinunabhängig aufnimmt und somit bei hohen Blutzuckerspiegeln mit dem Zucker überschwemmt wird.

Dies betrifft vor allem die Netzhaut des Auges, die Filtereinheiten der Niere sowie die Nervenzellen. Die großen Blutgefäße entwickeln zunehmend eine diabetische Arteriosklerose.

Durch die gestörte Durchblutung und die chronische Überzuckerung können bei nichtdiagnostizierten bzw. schlecht therapierten Diabetikern eine Reihe von Folgeerkrankungen auftreten. Hierzu gehören Erkrankungen am Auge mit Sehstörungen (diabetische Retinopathie), Bluthochdruck und Niereninsuffizienz (diabetische Nephropathie), sowie verschiedene nervenbedingte Erscheinungen wie Gefühllosigkeit und Kribbeln der Füße (diabetische Neuropathie). Durch die arteriosklerotischen Veränderungen der großen Arterien kann es zur unzureichenden Durchblutung wichtiger Organe wie Herz und Gehirn kommen. Angina pectoris, Herzinfarkt oder Schlaganfall können die Folge sein.

Diabetische Makroangiopathie

Durch die chronische Überzuckerung des Blutes werden zunehmend die Blutgefäße angegriffen. Zu einer generellen Störung der großen Arterien (Makroangiopathie) kommt es insbesondere bei nicht diagnostiziertem bzw. schlecht therapiertem Diabetes. Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße (Kardiovaskuläre Erkrankungen, KHK) sind die häufigsten Folgeschäden des Diabetes.

Diese führen 70mal häufiger zu Todesfällen als Störungen der Kapillaren (Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie). Das Auftreten von Herzinfarkt, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) sind für die Diabetesprognose entscheidend.

Diabetesbedingten Gefäßschäden liegt der gleiche Mechanismus zugrunde wie bei der nichtdiabetischen Arteriosklerose. Die Entwicklung einer diabetischen Arteriosklerose ist allerdings stark verkürzt, da durch die chronische Überzuckerung des Blutes vermehrt Blutfette glykosyliert (verzuckert) vorliegen. Durch Kombination von Fetteinlagerung in die Gefäßwand mit Entzündungs- und Immunreaktionen verengt sich das betroffene Blutgefäß zunehmend und die Durchblutung des zu versorgenden Gewebes ist gestört. Im schlimmsten Fall führt die Gefäßverengung zum Verschluss, so dass die Nährstoffversorgung des dahinterliegenden Organs völlig versagt. Im Herzen beispielsweise bedingt dies einen Herzinfarkt, ist das Gehirn betroffen resultiert ein Schlaganfall.

Zudem geht der Typ-2-Diabetes häufig mit einer Störung des Fettstoffwechsels einher. Hierbei sind das Gesamtcholesterin sowie die Triglyzeridwerte meist erhöht, das HDL-Cholesterin jedoch erniedrigt. LDL-Cholesterin liegt zwar oft in normalen Grenzen, allerdings handelt es sich hierbei zum Großteil um die besonders atherogenen kleinen, dichten Partikel (small-dense LDL) [Moo 2009].

Diabetische Nephropathie

Die diabetische Nephropathie zeigt sich durch eine veränderte Ausscheidung des Eiweißes Albumin im Urin und einer Abnahme des Gesamtvolumens des Primärharns (glomeruläre Filtrationsrate, GFR). Hierdurch entwickeln bzw. verstärken sich diabetestypische Komplikationen wie Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen.

Nach 20-jährigem Krankheitsverlauf sind etwa 25% der Diabetiker betroffen. Mit einer Prävalenz von 22% ist Diabetes die zweithäufigste Grunderkrankung bei Dialysepatienten.

Der chronisch überhöhte Blutzuckerspiegel verursacht Kapillarschäden in den kleinen Filtereinheiten der Nieren, den Glomeruli. Hierdurch verändert sich anfangs die Durchlässigkeit der Epithelzellen, so dass auch größere Moleküle, insbesondere das Eiweiß Albumin, mit dem Harn ausgeschieden werden. Anfänglich gelangt nur wenig des Eiweißes in den Harn (Mikroalbuminurie), später nimmt die Ausscheidung zu (Makroalbuminurie).

Die zuckerbedingten, arteriosklerotischen Veränderungen der großen Nierenarterien behindern zunehmend die Durchblutung der Nieren und erhöhten somit den Blutdruck.

Sowohl die chronische Überzuckerung als auch der hohe Blutdruck führen zu Vernarbungen der Glomeruli (diabetische Glomerulosklerose). Dies beeinträchtigt zunehmend die Filterleistung der Nieren. Im schlimmsten Fall resultiert ein völliges Nierenversagen und der Patient wird dialysepflichtig.

Diabetische Neuropathie

Die diabetische Neuropathie ist eine Schädigung des Nervensystems infolge eines chronisch erhöhten Blutzuckerspiegels. Sowohl das somatische (willkürliche), als auch das autonome (unwillkürliche) Nervensystem können betroffen sein. Je nachdem wird zwischen sensomotorischer (SDN) und autonomer diabetischer Neuropathie (ADN) unterschieden.

Etwa 30% der Diabetiker leiden an einer SDN, 30% an einer ADN. In 50% der Fälle treten beide Formen zusammen auf.

Die SDN ist zu 85 bis 90% an der Ausbildung des diabetischen Fußsyndroms beteiligt und die Hauptursache für nicht-verletzungsbedingte Amputationen der unteren Extremitäten. Jährlich werden über 20.000 Diabetikern in Deutschland Teile des Fußes oder der Beine abgenommen.

Die hohen Zuckergehalte im Blut schädigen die Kapillaren und vermindern so die Durchblutung und Nährstoffzufuhr der Nervenzellen. Zusätzlich werden wichtige Bestandteile der Nerven wie Eiweiße und Fettsäuren verzuckert (glykosyliert) und so in deren Funktion gestört. Die geschädigten Nervenzellen können Reize nur mangelhaft weiterleiten, was zu erheblichen Störungen im gesamten Körper führen kann.

Bei der SDN sind sensorische wie auch motorische Nerven betroffen. Die gestörte Sensorik bedingt je nach Erkrankungsstatus brennende, stechende Schmerzen oder Kribbeln, kann aber auch zu einem Wahrnehmungsverlust von Beschwerden und Taubheitsgefühl führen. Schäden der motorischen Nerven verringern die Muskelspannung und können so Knochenfehlstellungen verursachen.

Diabetische Retinopathie

Die diabetische Retinopathie äußert sich in einer verminderten Sehschärfe sowie einem eingeschränkten Gesichtsfeld, welche bei fortschreitender Erkrankung und unzureichender Behandlung zur Erblindung führen kann.

Retinopathie ist die häufigste mikrovaskuläre Komplikation des Typ-2-Diabetes. Diese tritt bereits bei zirka 10% der glukoseintoleranten Patienten auf. Zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose sind nahezu 35% der Patienten bereits betroffen. Nach 20-jährigem Krankheitsverlauf sind 50% der nicht-insulinbehandelten Patienten und 80% der insulinbedürftigen Diabetiker betroffen. Nach etwa 15-jähriger Diabetesdauer besteht bei etwa 25% der insulinpflichtigen Diabetiker ein ausgeprägtes Makulaödem. Pro Jahr erblinden etwa 1700 Diabetiker.

Nicht-proliferative diabetische Retinopathie

Bei der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie führen Schäden an den Kapillaren der Netzhaut (Retina) zu Durchblutungsstörungen, Gefäßaussackungen (Mikroaneurysmen), punkt- und fleckförmigen Blutungen sowie gelben Flecken („harte Exsudate“). Der Patient merkt zu diesem Zeitpunkt noch keine bis lediglich eine leichte Einschränkung der Sehschärfe.

Proliferative diabetische Retinopathie

Die proliferative diabetische Retinopathie geht aus der nicht-proliferativen Form hervor. Diese ist charakterisiert durch eine krankhafte Neubildung von schwachwandigen Blutgefäßen (Neovaskularisation), um die Durchblutungsstörung auszugleichen. Die neuen Gefäße wuchern in den Glaskörper des Auges ein und können hier zu Blutungen führen. Infolge dessen kommt es zur akuten und drastischen Verminderung der Sehschärfe durch Glaskörperblutungen und Netzhautablösung.

Makulopathie

Die Makulopathie ist gekennzeichnet durch eine weiterführende Gefäßschädigung im Bereich der Makula lutea, dem Netzhautbereich des schärfsten Sehens, mit Lipideinlagerungen und Makulaödemen. Diese Form ist verbunden mit eingeschränkter Sehschärfe bis hin zur Erblindung.

Diabetisches Fußsyndrom

Der diabetische Fuß ist eine der schwerwiegendsten diabetischen Folgeerkrankungen. Infolge gestörter nervaler Reizleitung und/ oder Durchblutungsstörungen treten mitunter erhebliche Verletzungen und Schäden an den Füßen auf. Beim diabetischen Fuß lassen sich drei Erscheinungsformen unterscheiden.

2 bis 20% der Diabetiker leiden an einem Fußgeschwür. Die Neuerkrankungsrate liegt bei 2,2 bis 5,9%. Etwa 50% der Fälle zeigen einen neuropathischen Fuß, 35% einen neuroischämischen Fuß und bei rund 15% liegt ausschließlich eine Durchblutungsstörung vor. In 80 bis 90% der Fälle ist die Entwicklung des diabetischen Fußes auf äußerliche Verletzungen, z.B. aufgrund unpassenden Schuhwerkes, zurückzuführen.

Diabetes ist die zweithäufigste Ursache für Fußamputationen nach traumatischen Verletzungen. Diabetikern wird 15-mal häufiger der Fuß oder das Bein abgenommen als Nichtdiabetikern. In einer britischen Studie wurde bei 15% der Patienten, die sich einer Amputation unterziehen mussten, der Diabetes erst während dieses Klinikaufenthaltes diagnostiziert [Bou 2008].

Neuropathischer Fuß

Der neuropathische Fuß wird durch eine diabetische Neuropathie bedingt. Durch die chronische Überzuckerung des Körpers werden Nerven zunehmend geschädigt und deren Reizweiterleitung erheblich gestört. Diese führt zu einer Vielzahl an Störungen, die allesamt an der Entstehung und Entwicklung des diabetischen Fußes beteiligt sind.

Durch den Verlust der sensorischen Wahrnehmung bemerken Betroffene thermische oder mechanische Verletzungen teilweise nicht mehr. So bleiben diese unbehandelt, verschlimmern und entzünden sich.

Schäden an den motorischen Nerven vermindern die Spannung der Fußmuskulatur und bedingen so Fehlstellungen. Hohlfuß und Hammer- bzw. Krallenzehen sind typische Erscheinungen des diabetischen Fußes. Durch die veränderte Knochenstellung können Bereiche entstehen, die einer höheren Druckbelastung ausgesetzt sind. Diese Areale neigen zur Hornhaut- und Blasenbildung. Durch die nachlassende Muskelspannung verbreitert sich zudem de Fuß. Bisherige Schuhe passen nicht mehr und reiben, was bei geschädigter Sensorik jedoch nicht wahrgenommen wird. So entstehen weitere Verletzungen.

Durch das geschädigte Nervensystem verringern sich zudem die Schweiß- und Talgbildung. Die Haut trocknet somit aus, bildet Schrunden sowie Risse und ebnet so mikrobiellen Infektionen den Weg.

Ischämischer Fuß

Der ischämische Fuß entsteht durch die periphere, arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), welche sich hier durch eine verminderte Durchblutung der Beine und Füße auszeichnet. Durch chronische Überzuckerung der Blutgefäße entwickelt sich eine diabetische Arteriosklerose, welche zunehmend die Blutbahnen einengt. Hierdurch erhöht sich der Blutdruck in den Gefäßen. Diabetesbedingte Schäden der Nerven beeinträchtigen zusätzlich die Kontraktion der Blutgefäßmuskulatur und somit die Fähigkeit der Arterien den Druckanstieg durch Gefäßerweiterung auszugleichen. Der erhöhte Blutdruck wiederum verstärkt weiter arteriosklerotische Schäden.

Die geschädigten Gefäße sind durchlässiger für Wasser und führen zu Ödemen im Gewebe. Dies führt zusammen mit der mangelnden Blutversorgung zur Rückbildung der Bein- und Fußmuskulatur. Schreitet die Durchblutungsstörung weiter voran, stirbt Gewebe durch den Nährstoffmangel zunehmend ab und muss operativ entfernt werden.

Diabetisches Koma

Durch die verminderte Insulinwirkung ist die Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe gestört. Folglich steigt der Blutzuckerspiegel. Ab einer Konzentration von etwa 33,6 mmol Glukose/L (600 mg/dl) ist die Hyperosmolarität (zu viele Stoffe in zu wenig Flüssigkeit gelöst) des Blutes so hoch, das zum Ausglich des hohen Zuckergehalts Wasser aus den Zeallen in die Blutgefäße übertritt. Die Zellen verarmen somit an Wasser und können ihren Funktionen nicht mehr ausreichend nachkommen.

Hypoglykämie

Unter bestimmten Umständen kann es zu einer schweren Unterzuckerung (Hypoglykämie) des Körpers kommen. Der Mediziner spricht hiervon ab einem Blutzuckerspiegel von etwa 2,7 mmol/l (50 mg/dl). Ab ungefähr 2,2 mmol/l (40 mg/dl) treten erste Symptome auf. Allerdings ist der Wert, ab dem eine krankhafte Unterzuckerung besteht, aufgrund starker individueller Schwankungen schwer festlegbar. Besonders schlecht eingestellte Diabetiker mit einem chronisch erhöhten Blutzuckerspiegel können bereits bei höheren Werten Beschwerden zeigen [Lob 2003].

Hypoglykämien treten häufiger bei Typ-1-Diabetikern auf, jedoch können auch Typ-2-Diabetiker betroffen sein. Laut einer 6-jährigen Nachuntersuchung der UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) treten schwere Hypoglykämien beim Typ-2-Diabetes mit einer Frequenz von 2,4% bei Metformin, 3,3% bei Sulfonylharnstoffen und 11,2% bei insulinbehandelten Patienten auf  [Lob 2003].

Diagnosestrategien

Eine Anamnese sowie eine körperliche Untersuchung sind unerlässlich. Zusätzlich wird die Diagnosestellung durch Laboruntersuchungen gesichert. Dazu wird der Blutzuckerspiegeln im nüchternen Zustand (oder der Gelegenheitsblutzucker) bestimmt. Ist der Messwert grenzwertig (100 bis 125 mg/ dl) oder liegen mehrere Risikofaktoren vor, wird im Weitern ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt.

Inwiefern sich die vorgenommenen Therapiemaßnahmen positiv auf den Blutzuckerspiegel auswirken, schätzt die Bestimmung des glykierten Hämoglobins HbA1c ab. Weiterhin kann eine Messung der Glukose- bzw. Ketonausscheidung im Harn Folgen des Diabetes erkennen lassen.

Anamnese

Fragen zur Risikoabschätzung

  • Wurde bereits in der Vergangenheit ein erhöhter Blutzuckerwert gemessen?
  • Leidet ein Verwandter 1.Grades an Typ-2-Diabetes (Todesursache)?
  • bei Frauen: Geburtsgewicht des Kindes und/ oder Gestationsdiabetes

Fragen zu assoziierten Erkrankungen

  • Gewicht und BMI
  • bekannte arterielle Hypertonie? Morgendliche Kopfschmerzen?
  • bekannte Fettstoffwechselstörung?
  • bekannte Hyperurikämie (Gicht)?

Fragen nach Symptomen möglicher Folgeerkrankungen

  • Koronare Herzerkrankungen mit Angina pectoris und erschwerte Atmung bei Anstrengung (Belastungsdyspnoe)
  • Herzinfarkte, Schlaganfall
  • arterielle Verschlusskrankheit mit Claudicatio intermittens (zeitweiliges Hinken)
  • Kribbeln/Jucken (Parästhesien), Schmerzen, Verdauungsprobleme (durch Neuropathie)
  • Diabetischer Fuß
  • Ödeme und Hypertonie (durch Niereninsuffizienz)
  • Sehstörung (durch Retinopathie)
  • vermehrter Harndrang (Polyurie), vermehrter nächtlicher Harndrang (Nykturie), verstärktes Durstgefühl (Polydipsie)
  • Gewichtsverlust, Müdigkeit, Leistungsschwäche
  • Harnwegsinfektionen

Körperliche Untersuchungen

Die körperliche Untersuchung dient ebenfalls bei nichtdiagnostizierten, asymptomatischen Personen zur Risikoabschätzung und bei Typ-2-Diabetes Patienten zur Früherkennung von Sekundärkomplikationen. Sie spielt neben Anamnese und Labordiagnostik allerdings nur eine untergeordnete Rolle bei der Diagnose.

Erfassung von Erkrankungen

  • Erfassung von Adipositas und Fettverteilung (BMI-Berechnung aus Körpergröße und Gewicht, hip-waist-Ratio durch Vergleich von Bauch zu Hüftumfang)
  • arterieller Blutdruck
  • Anzeichen einer Fettstoffwechselstörung (Xanthelasmen, Xanthome, Arcus lipoides corneae)
  • Kardiovaskulärer Status
    • Gefäßstatus inklusive peripherer Puls und arterieller Strömungsgeräusche
    • Zeichen der Herzinsuffizienz durch Abhören des Brustbereichs und Untersuchung auf periphere Ödeme
  • Neurologischer Status
    • Test des Vibrationsempfindens mit Stimmgabel
    • Fußinspektion zur Erfassung nervaler Störungen
  • Augenhintergrunduntersuchungen
    • diabetische Retinopathie
    • hypertensive Retinopathie
  • Hautuntersuchungen
    • Entzündungen
    • Pilzinfektionen
  • Stufen der Diagnosestellung anhand von Blutwerten

Downloads

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  Fachinfo Diabetes mellitus 1 - Medizinische Grundlagen
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  Fachinfo Diabetes mellitus 2 - Ernährungstherapie
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  Miniposter Risikoscore Diabetes und Herzinfarkt
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  Ratgeber Diabetes
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