Fettleber (Steatosis hepatis) – Krankheitsbild

Die Fettleber (Steatosis hepatis) zeichnet sich durch eine zunehmende Ansammlung von Fett (Triglyzeriden) in den Leberzellen aus, welche unbehandelt zu Leberentzündungen (Steatohepatitis) führen können. Auslöser für die krankhafte Fettspeicherung ist ein Ungleichgewicht zwischen Energiezufuhr bzw. Fettbildung und dem Abtransport sowie Abbau von Fetten in der Leber. In erster Linie spielen Überernährung, chronischer Alkoholmissbrauch oder Stoffwechselerkrankungen eine Rolle.

Definitionen der Fettleber und Häufigkeit

Definition

Die Fettleber (Steatosis hepatis) zeichnet sich durch eine zunehmende Ansammlung von Fett (Triglyzeriden) in den Leberzellen aus. Ein unterer Grenzwert der Verfettung von 5 % scheint nicht ausreichend begründet zu sein [DGVS 2015]. Andere Quellen nennen einen Grenzwert von 5,6 %. Zu unterscheiden ist die reine Fettleber von der Fettleberentzündung (Steatohepatitis), welche als Folgeerkrankung auftreten kann.

Häufigkeit

Es handelt sich um die am weitesten verbreitete Lebererkrankung der industriell entwickelten Staaten mit der höchsten Prävalenz >60 Jahre. Die Mortalität ist erhöht [DGVS 2015]. Die Prävalenz liegt weltweit bei 20-30 % der Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz hat vor allem bei Männern zugenommen. Dies bezieht sich sowohl auf normal- wie auch auf übergewichtige Männer. Bei 2 bis 15 % potenzieller Lebendspender konnte eine Fettleberentzündung nachgewiesen werden. Die erhöhte Mortalität begründet sich auf kardiovaskuläre Erkrankungen, Tumorerkrankungen und weitere Lebererkrankungen in Folge. Betroffene mit Adipositas oder Diabetes mellitus weisen eine Prävalenz von etwa 70 % auf [Lei 2009].

Gut zu wissen: Prävalenzen unterscheiden sich in wissenschaftlichen Untersuchungen mitunter deutlich (unterschiedliche Diagnoseverfahren und -grenzwerte).

Weitere Bezeichnungen

Steatosis hepatis, Leberverfettung, hepatische Steatose

Akronyme:

  • alkoholische Fettleber: AFLD (alcoholic fatty liver disease)
  • alkoholische Fettleberentzündung: ASH (alcoholic steatohepatitis)
  • nicht alkoholische Fettleber: NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)
  • nicht alkoholische Fettleberentzündung: NASH (non-alcoholic steatohepatitis)
  • Leberzellkarzinom: HCC (hepatocellular carcinoma)

Ursachen und Risikofaktoren

Es gibt genetische, epigenetische, ethnische, hormonelle und umweltbedingte Ursachen. Der Ernährung kommt dabei ein zentraler Stellenwert zu.

Genetische Ursachen (vermutlich geringer Einfluss)

Die NAFLD weist eine relevante genetische Veranlagung auf:

  • familiäre Häufung
  • ethnische Korrelationen
  • bei Kindern: Geschlecht, Grad der geschlechtlichen Entwicklung, ethnische Zugehörigkeit [Ali 2009]

Erkrankungen (starker Einfluss)

Komponenten des metabolischen Syndroms gelten als primäre Ursachen, Operationen sowie einige andere Erkrankungen als sekundäre Ursachen.

  • Metabolisches Syndrom: Die nicht alkoholische Fettleber wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen, tritt jedoch auch unabhängig davon auf.
    • Insulinresistenz und Diabetes mellitus (insbesondere Typ 2)
    • (bauchfettbetonte) Adipositas, ektope Fettansammlungen
    • Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämien, insbesondere Hypertriglyzeridämie)
    • Bluthochdruck (Hypertonie)
  • sekundäre Ursachen (Auswahl)
    • Kupferspeicherkrankheit (Morbus Wilson), Hämochromozytose
    • Morbus Cushing
    • Operationen (Pankreas, Leber, Dünndarm), Chemotherapie, parenterale Ernährung
    • Hepatitis B, C, D
    • Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, Kurzdarmsyndrom, Zöliakie
    • Glykogenosen, hereditäre Fruktoseintoleranz
    • Lipodystrophie

Medikamente (geringer bis mäßiger Einfluss)

Auch einige Medikamente kommen als sekundäre Ursachen in Frage.

  • Valproinsäure
  • Tetrazykline
  • Acetylsalicylsäure
  • Didanosin
  • Stavudin
  • Amiodaron
  • MDMA
  • Tamoxifen
  • Kortikosteroide
  • Methotrexat

Ernährung (starker Einfluss)

Eine Überernährung an Energie und/oder Kohlenhydraten (NAFLD) sowie chronischer Alkoholmissbrauch (AFLD) sind die Hauptursachen der Fettleber.

  • Alkoholische Fettleber: täglicher, übermäßiger Alkoholkonsum
  • Mastfettleber: hyperkalorische Ernährung, insbesondere bei übermäßiger Zufuhr von Zucker bzw. Stärke: Softdrinkkonsum bei Jugendlichen
  • Mangelfettleber: chronischer Eiweißmangel, anhaltende Hungerzustände oder schneller, starker Gewichtsverlust (oftmals durch strenge, einseitige Diäten erreicht; durch den Fettabbau gelangen vermehrt Fettsäuren in die Leber)

Umweltfaktoren (geringer Einfluss)

Einige Pilzgifte, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Metalle sind weitere mögliche Auslöser.

  • Metalle: Antimon, Bariumsalze, Borate, Chromate, Phosphor, Kupfer

Weitere Faktoren (geringer bis starker Einfluss)

Schwangerschaft, Fasten und mangelnde Bewegung sind zusätzliche Risikofaktoren. Zusammenhänge sind auch für die Zusammensetzung des Darmmikrobioms, Vitamin D-Mangel und ein ungünstiges Verhältnis mehrfach ungesättigter Fettsäuren beschrieben.

  • Schwangerschaft: In seltenen Fällen kann es im letzten Schwangerschaftsdrittel zu einer akuten Leberverfettung kommen.
  • Bewegung: Bewegungsmangel gilt als von Ernährungsfaktoren unabhängiger Risikofaktor.
  • Mikrobiom: Qualitative Veränderungen mit einer Zunahme der Firmicutes und Abnahme der Bacteroides wurden mit dem Vorliegen einer Fettleber assoziiert. Dadurch kommt es zu einem höheren Gehalt an resorbierbaren Kalorien. Einige Arten sind zudem zur Alkoholsynthese fähig (z. B. Escherichia) und tragen zu höheren Alkoholspiegeln bei.

Literaturangaben sind in [DGVS 2015] nachzulesen.

Formen und Pathogenese

Allen Formen der Fettleber gemein ist eine Ansammlung von Triglyzeriden in den Leberzellen. Die normalerweise rotbraune Leber bekommt hierdurch eine „fettig gelbe“ Färbung und nimmt deutlich an Volumen zu. Während das Organ beim gesunden Menschen etwa 1,5 kg wiegt, liegt das Gewicht der Fettleber etwa zweifach, in Extremfällen sogar vierfach so hoch. Unter dem Mikroskop sind Fettbläschen (Fettvakuolen) innerhalb der Zellen erkennbar. Während sich die Vakuolen bei leichter Leberverfettung um den zentralen Zellkern lagern, drängen diese den Kern bei fortschreitender Krankheit an den Rand der Zelle.

Die Fettleber entsteht aus einem Missverhältnis zwischen Input (Kohlenhydrate 26 %, Nahrungsfett 15 %, Fettsäuren aus entzündetem Fettgewebe 59 %) und Output (Oxidation Fettsäuren, Fettabgabe ins Blut).

Alkoholische Fettleber

Alkohol ist sehr kalorienreich und trägt in hohen Mengen zu einem Überschuss an Energie bei, der als Fett gespeichert wird.

  • Die alkoholische Fettleber entsteht durch chronischen Alkoholmissbrauch. Bereits der tägliche Konsum von etwa 20 bis 30 g Alkohol bei Frauen und 40 bis 60 g Alkohol bei Männern kann auf Dauer zu Leberschäden führen. Allerdings sind die schädliche Alkoholmenge sowie die Entwicklungsdauer der Fettleber bei jedem Patienten unterschiedlich. Entscheidend ist der regelmäßige Konsum. Gelegenheits- oder Wochenendtrinker sind in der Regel nicht betroffen. Durch rechtzeitige Alkoholkarenz bildet sich die alkoholische Fettleber in der Regel vollständig zurück. Bei weiter anhaltendem Konsum kann sich diese über eine Fettleberentzündung weiter zur Leberzirrhose oder zu Leberkrebs entwickeln.
  • Beim Abbau von Ethanol zu Azetaldehyd über die Alkoholdehydrogenase wird das Coenzym NAD zu NADH oxidiert. Bei hohem Alkoholkonsum verschiebt sich das NAD/NADH-Gleichgewicht – die Zelle verarmt an NAD. Fettabbau (Beta-Oxidation) und Energiegewinnung über den Zitratzyklus werden gehemmt, während gleichzeitig die Fettsäure- und Neutralfettsynthese angeregt werden.

Nicht alkoholische Fettleber

Bei der nicht-alkoholischen Fettleber überschreitet die Fettsynthese bzw. Zufuhr den Abbau oder Abtransport von Triglyzeriden. Je nach Ursache führen verschiedenen Veränderungen zur Verfettung der Leber.

  • Mastfettleber: Die Mastfettleber entsteht in erster Linie durch übermäßige Zufuhr energiereicher Nährstoffe, wobei überschüssige Nahrungskalorien teilweise in der Leber als Fettreserven gespeichert werden. Die Zufuhr bzw. Bildung von Triglyzeriden (De novo-Lipogenese) übersteigt hier Abtransport und Abbau der Fette. Insbesondere ein hoher Kohlenhydrat- und/oder Fruchtzuckerkonsum begünstigt dabei die Fettleberentstehung. Nach Beseitigung der Ursache bildet sich diese Form wieder vollständig zurück.
  • Metabolische Fettleber (häufigste Form): Eine Reihe von Stoffwechselveränderungen, insbesondere solche, die mit dem Metabolischen Syndrom in Verbindung stehen, führen zu Störungen im Fettstoffwechsel. Bei einer vorliegenden Insulinresistenz fehlt das hemmende Hormonsignal auf den Fettabbau. Folglich wird im Fettgewebe, insbesondere im Eingeweidefett, vermehrt Fett abgebaut und Fettsäuren zur Leber transportiert. Hier dienen diese dem Aufbau von Neutralfetten. Ähnlich wie bei der alkoholischen Fettleber kann die metabolische Form bei unzureichender Therapie der Grunderkrankung über eine Fettleberentzündung weiter zu Leberzirrhose oder zu Leberkrebs führen.
  • Mangelfettleber: Eine Mangelfettleber entsteht, wenn über einen lang anhaltenden Zeitraum zu wenig biologisch hochwertiges Eiweiß aufgenommen wird. In Entwicklungsländern, in denen sich die Nahrungsmittelauswahl auf einige wenige Getreidesorten bzw. Wurzelgemüse beschränkt, ist diese Form häufig anzutreffen. Insbesondere Kinder, die aufgrund des Wachstums einen erhöhten Bedarf haben, leiden an den Folgen der Eiweißmangelernährung. In westlichen Ländern ist die Mangelfettleber relativ selten, kann jedoch bei chronischer Anorexie (Magersucht) auftreten. Die Ursache ist wahrscheinlich eine unzureichende Bildung von Apolipoproteinen – dem Eiweißanteil der Lipoproteine. Ohne diese ist der Fetttransport von der Leber zu den Körpergeweben gestört, wodurch sich Triglyzeride in den Leberzellen ansammeln.

Stadien, Schweregrade und Symptome

Morphologische Stadien

Die Fettleber tritt in verschiedenen morphologischen Stadien auf.

  • Stadium 1: Fettleber (reversibel)
  • Stadium 2: Fettleberentzündung
  • Stadium 3: Leberfibrose (nicht reversibel)
  • Stadium 4: Leberzirrhose (nicht reversibel)
  • Stadium 5: Leberkrebs

Schweregrade

Es werden zudem 3 Schweregrade differenziert.

  • geringgradige (milde) Fettleber: verfettete Leberzellen <33 %
  • mittelgradige (mäßige) Fettleber: verfettete Leberzellen zwischen 33 % und 66 %
  • hochgradige (schwere) Fettleber: verfettete Leberzellen >66 %

Symptome

Die Fettleber ist meist asymptomatisch. Im fortgeschrittenen Stadium können unspezifische Symptome auftreten.

  • Häufig ist nur ein leichtes Druck- oder Völlegefühl im rechten Oberbauch zu spüren, da sich aufgrund der Lebervergrößerung die umgebende Leberkapsel dehnt.
  • Treten neben der reinen Fettleber zusätzlich Entzündungen und toxische (z. B. alkoholbedingte) Schäden auf, können bei einigen Patienten auch Schmerzen, Fieber, Übelkeit und Erbrechen sowie Zeichen einer Gelbsucht hinzukommen. Insbesondere das Liegen auf der rechten Seite kann zu leichten Schmerzen führen. Einige Patienten klagen zudem über Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Blähungen sowie mitunter über Durchfälle.
  • Schwangerschaftsfettleber: Leberversagen mit Ikterus, Erbrechen, Somnolenz, Gefahr des Multiorganversagens, hohe Letalität

Diagnostik

Anamnese

Bei Verdacht erfolgt zu Beginn eine Anamnese zu Essgewohnheiten und Krankheitsgeschichte, um bereits mögliche Ursachen einzugrenzen. Medikamente und mögliche Arbeitsplatz-bezogene Ursachen (Schadstoffe) werden erhoben.

Alkoholische vs. nicht alkoholische Fettleber: Der Nachweis eines Alkoholmissbrauchs ist jedoch schwer, da das Konsumverhalten vom Patienten häufig verharmlost wird. Um eine alkoholische von einer nicht alkoholischen Fettleber zu unterscheiden, wird ein täglicher Alkoholgrenzwert von 10 g für Frauen und 20 g für Männer empfohlen. Liegt der tägliche Alkoholkonsum höher, kann eine alkoholische Fettleber nicht ausgeschlossen werden.

Körperliche Untersuchung

Bei der körperlichen Untersuchung lässt sich eine vergrößerte Fettleber leicht ertasten.

Labordiagnostik

Auch wenn bei einer Fettleber die Leberzellen anfangs nur leicht geschädigt werden, sind bei einigen Patienten veränderte Leberwerte im Blut messbar. Bei einer Fettleberentzündung zeigen sich erhöhte Entzündungsparameter.

  • Gamma-GT: Bei Vorliegen einer reinen Fettleber kann der Gamma-GT-Wert erhöht sein.
  • GPT: Treten zusätzlich Entzündungen auf, erhöht sich mitunter auch der ALT (GPT)-Wert.
  • GOT: Liegt der Fettleber chronischer Alkoholmissbrauch zugrunde, kann auch der AST (GOT)-Wert erhöht sein.
  • De-Ritis-Quotient: Der GPT/GOT-Quotient liegt dann meist über 1.
  • Alkalische Phosphatase: Die alkalische Phosphatase kann mitunter leicht erhöht sein.

Apparative Diagnostik

Sonografie (Ultraschall) und Biopsie können die Diagnose absichern.

  • Ultraschall: Im Ultraschall zeigt sich eine Vergrößerung besonders deutlich. Fehlen typische Symptome einer anderen Lebererkrankung liegt wahrscheinlich eine Fettleber vor. Die Sonografie ist das bildgebende Standardverfahren, kann aber nicht zwischen NASH und NAFL unterscheiden.
  • Biopsie: Um eine reine Fettleber von einer Fettleberentzündung abzugrenzen, wird eine Leberbiopsie (Leberpunktion) vorgenommen. Unter dem Mikroskop zeigen sich die Triglyzeridansammlungen als Fettbläschen (Fettvakuolen) innerhalb der Zellen. Während sich die Vakuolen bei leichter Leberverfettung um den zentralen Zellkern lagern, drängen diese bei fortschreitender Krankheit den Kern an den Rand der Zelle.

Scores und Indizes

Fatty Liver Index und PROCAM können zur (kardiovaskulären) Risikoanalyse herangezogen werden. Der NAFLD Fibrosis Score kann zur Prüfung einer vorliegenden Leberfibrose eingesetzt werden.

  • Fatty Liver Index: Der FLI ist ein einfacher, nicht invasiver Test. Dieser berechnet aus den Werten BMI, Bauchumfang, Triglyzeride und Gamma-GT die Wahrscheinlichkeit, mit der sich eine Fettleber entwickelt oder bereits vorliegt.
  • PROCAM: Der PROCAM-Gesundheitstest basiert auf der PROCAM-Studie und gilt für Frauen und Männer im Alter von 20 bis 75 Jahren zur Ermittlung des Risikos für einen Herzinfarkt innerhalb der nächsten 10 Jahre.
  • NAFLD Fibrosis Score: Der Score dient zum Ausschluss einer fortgeschrittenen Leberfibrose.

Komplikationen und Folgeerkrankungen

Fettleberentzündung (Steatohepatitis)

Liegt der Fettleber chronischer Alkoholmissbrauch oder eine dem metabolischen Syndrom zugehörige Stoffwechselerkrankung zugrunde, kann die Erkrankung bei unbehandelter Ursache in eine Fettleberentzündung (Steatohepatitis) übergehen. Dabei wird ebenfalls die alkoholbedingte von der nichtalkoholbedingten Form unterschieden.

  • Alkoholische Steatohepatitis: Beim Abbau von Alkohol entstehen eine Reihe von toxischen Substanzen wie Azetaldehyd und Azetat, welche Strukturen der Zelle angreifen und zerstören. So schädigt Azetaldehyd beispielsweise das Zytoskelett der Leberzelle und vermindert so die Freisetzung von Eiweißen. Im Folgenden sammeln sich vermehrt Eiweiße in den Zellen an. Bei hohem Konsum wird Alkohol verstärkt über das Enzymsystem Cytochrom P450 abgebaut. Hierbei entstehen als Nebenprodukte freie Radikale, die zunehmend Zellbestandteile wie Membranlipide oder DNA zerstören. Dies stört auf Dauer die Zellintegrität und führt zum Untergang der Leberzellen.
  • Nicht-alkoholische Steatohepatitis: Oxidativer Stress und genetische Faktoren tragen zum Entzündungsgeschehen bei [Al-S 2011]. Der Schweregrad der Entzündung steht in Zusammenhang mit dem Grad der Insulinresistenz [Fer 2011]. Es kommt zu entzündlichen Prozessen in der Leber und im Fettgewebe (Aktivierung von Adipokinen). Das führt zur Bildung von Lipidradikalen und oxidativem Stress in der Leber. Die Prozesse werden durch immunologische Reaktionen und die Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine verstärkt [Fer 2020]. Auch bakterielle Abbauprodukte (Endotoxine) aus dem Darm könnten eine Rolle spielen.

Leberfibrose, Leberzirrhose Leberkrebs

Die häufigste Komplikation ist die Fettleberentzündung. Langfristig können sich daraus eine Leberfribrose, Leberzirrhose oder auch Leberkrebs entwickeln.

  • Entzündungsvorgänge sind mit Schädigung, Untergang und Regeneration von Leberzellen verbunden.
  • Bleibt eine Steatohepatitis lange unbehandelt, übersteigen die Entzündungsvorgänge allmählich die Regenerationsfähigkeit des Körpers und Leberzellen werden zunehmend durch Bindegewebe ersetzt (Fibrosierung).
  • Funktionstüchtiges Lebergewebe geht allmählich verloren und hinterlässt knotiges Narbengewebe, wodurch die Leber schrumpft (Leberzirrhose). Versagt das Organ gänzlich, ist eine Transplantation die einzige Therapieoption.
  • Zudem begünstigen die entzündlichen und nekrotischen Vorgänge in den Leberzellen die Entstehung von Leberkrebs.

Prävention und Therapie

Prävention

Die wichtigsten Präventionsfaktoren sind Normalgewicht, eine nicht über das Normalmaß hinausgehende Kalorien- und Kohlenhydratzufuhr unter Berücksichtigung des Bewegungslevels sowie ein mit niedrigem Risiko verbundener Alkoholkonsum.

Medikamentöse Therapie

Die Fettleber ohne Folgeerkrankungen wird nicht medikamentös behandelt.

ErnährungstherapieFettleber – Ernährungstherapie

Die Ernährungstherapie variiert je nach Ursache und Ausprägung der Fettleber sowie möglicher vorliegender Komplikationen und Begleiterkrankungen.

  1. Bei der alkoholischen Fettleber steht der Verzicht auf Alkohol an erster Stelle.
  2. Bei Übergewicht kann eine Gewichtsreduktion (Energiereduktion) zum Therapieerfolg führen.
  3. Der Fettgehalt in der Leber kann ohne Gewichtsabnahme durch die Reduktion von Kohlenhydraten (und Fruktose) und Fett erreicht werden, wobei die letztere Option ein hohes Bewegungslevel voraussetzt.
  4. Mit einer energie- und kohlenhydratreduzierten Formuladiät in den ersten Wochen lässt sich bei einer ausgeprägten Fettleber eine sehr schnelle und effiziente Fettabnahme in der Leber erreichen.
  5. Bei der Mangelfettleber wiederum steht die ausreichende Versorgung mit Protein und Nährstoffen im Vordergrund.
  6. Bei anderen Ursachen (Medikamente, Erkrankungen, Gifte, Viren) ist der auslösende Faktor zu beseitigen bzw. die Grunderkrankung zu behandeln.

Sonstige Maßnahmen

Neben der Umstellung der Ernährung ist ausreichend Bewegung maßgeblich am Therapieerfolg beteiligt. Bei Ursachen, die sich nicht auf die Mast- und metabolische Fettleber beziehen, kann das Beseitigen möglicher Schadstoff-/Toxinbelastungen sowie das Prüfen möglicher Medikamente aus Auslöser Gegenstand der Therapie sein.

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