Stoffwechsel der Fette

Chylomikronen, die langkettige Fettsäuren enthalten, gelangen nach der Resorption im Dünndarm über die Lymphbahnen ins Blut. Kurz- und mittelkettige Fettsäuren gehen nach der Resorption in der Dünndarmschleimhaut direkt ins Blut. Der Fettstoffwechsel wird hormonal gesteuert. Je nach ausgeschütteten Hormonen laufen verschiedene Wege ab.

Transport

Der für die Sekretbildung im Organismus zuständige Golgi-Apparat bindet Triglyceride und Cholesterin an Transporteiweiße, den sogenannten Lipoproteinen. Dabei dienen VLDL-Partikel, Very Low Density Lipoproteins, sowie Chylomikronen als Trägerstoff für Triglyceride, während LDL- und HDL-Partikel verstärkt Cholesterin mobilisieren. Nach der Bindung der Triglyceride an VLDL-Partikel gelangen die Lipoproteine über die Darmlymphe in das Blutplasma. Kurzkettige Fettsäuren dagegen sind relativ gut wasserlöslich und gelangen deshalb in freier Form über die Pfortader in die Leber. Für den Transport von Cholesterin aus der Leber in die Körperzellen dienen LDL-Partikel, während das Lipoprotein HDL den Transport von Cholesterin aus Zellen und Gewebe in die Leber bewirkt. Während eine Erhöhung des LDL-gebundenen Cholesterins zu einer Ablagerung in den Blutgefäßen führt, ist das Lipoprotein HDL in der Lage Cholesterinablagerungen in den Gefäßen zu verhindern.

Fettabbau (Lipolyse)

Der Fettabbau wird beispielsweise durch die Hormone Adrenalin und Glukagon und bei einem Mangel an Insulin herbeigeführt. Auch viele freie Fettsäuren im Blut, wie beispielsweise im Hungerzustand, führen zu einer verstärkten Lipolyse. In allen Körperzellen, außer im ZNS und in den Erythrozyten, werden Triglyzeride in Glyzerin und Fettsäuren gespalten (Beta-Oxidation der Fettsäuren). Glyzerin wandert in die Leber und wird in den Kohlenhydratstoffwechsel miteinbezogen. Freie Fettsäuren dienen der Energiegewinnung. Nur ZNS, Nierenmark und Erythrozyten können die Fettsäuren nicht verwerten. Diese sind auf Glukose angewiesen.

Im Hungerstoffwechsel werden in den ersten 24 Stunden die Glukosevorräte verbrannt. Danach werden in der ersten Woche pro Tag etwa 160 g Fett (Triglyzeride) aus dem Fettgewebe und 75 g Eiweiß vorwiegend aus den Muskeln abgebaut. Nach ein bis anderthalb Wochen hat sich der Grundumsatz gesenkt, so dass täglich nur noch 150 g Fett und 20 g Eiweiß abgebaut werden. Durch die gesteigerte Ketonkörperbildung kann sich eine Azidose entwickeln. Außerdem kann es zu einem Gichtanfall kommen, weil im Hungerstoffwechsel auch Zellkerne, die Nukleinsäuren und entsprechend Purine enthalten, abgebaut werden. Dabei entsteht Harnsäure, die sich im Körper ablagert und auskristallisieren kann. Eine weitere unangenehme Nebenwirkung sind Nierenkoliken. Beachtet werden sollte auch der Muskelabbau, der, wenn er den Herzmuskel betrifft, lebensgefährlich werden kann.

Die Hunger-Sättigungsregulation erfolgt über verschiedene Mechanismen: Wenn der Magen gefüllt ist und sich dehnt, setzt eine Sättigung ein. Diese Sättigung ist bei nahrungsfaserreichen Speisen höher, da sie im Magen viel Flüssigkeit aufnehmen, quellen und dadurch ein größeres Volumen entwickeln, als hochkalorische Nahrung. Des Weiteren werden Nahrungsfasern länger gekaut, wodurch sich die Ess-Zeit verlängert und das Sättigungsgefühl rechtzeitig wahrgenommen werden kann. Ein leerer Magen löst dagegen Hunger aus, ebenso wie ein niedriger Blutzuckerspiegel. Wichtig für die Steuerung von Hunger und Sättigung sind die beiden Hormone Leptin und Ghrelin.

Leptin, das in den Fettgewebszellen produziert wird und mit der Fettgewebsmasse korreliert, ist ein Sättigungs-Hormon und wirkt sich hemmend auf die Nahrungsaufnahme aus. Ghrelin ist ein appetitanregendes Hormon und führt zu einem erhöhten Verzehr. Eine Studie zeigte, dass bei ungenügendem Schlaf von weniger als 7 Stunden eine vermehrte Konzentration an Ghrelin und eine verminderte Konzentratin an Leptin vorliegt und das Risiko für Adipositas erhöht ist. Serotonin, das stimmungsaufhellende Hormon und Dopamin vermindern den Appetit. Das Kortikotropin-freisetzende Hormon bremst ebenfalls die Nahrungszufuhr und steigert die Bewegungsaktivität, was in bedrohlichen Situationen wichtig ist. Neuropeptid Y führt zu einer gesteigerten Nahrungsaufnahme, besonders von Kohlenhydraten. Leptin und Insulin vermindern die Ausschüttung von Neuropeptid Y und die Nahrungsaufnahme wird folglich gehemmt. Endogene Opioide und Galanin sind auch Neurohormone und steigern die Nahrungsaufnahme.

Zunächst spalten Lipasen die Triglyzeride aus dem Fettgewebe in Beta-Monoglyzeride, Diglyzeride, Fettsäuren und Glyzerin.

Abbau der Fettsäuren über die Beta-Oxidation

Die Fettsäuren werden mit Hilfe von Plasmaproteinen zu den Zellen transportiert, denen sie als Energiequelle dienen. Der Fettsäurenabbau läuft in den Mitochondrien aller Zellen ab, außer im ZNS, im Nierenmark und in den Erythrozyten. Carnitin ist für den Transport in die Mitochondrien zuständig. Bevor die Fettsäuren abgebaut werden können, müssen sie in 2 Schritten aktiviert werden, um sie reaktionsfähiger zu machen:

  1. Durch eine Reaktion mit ATP (Adenosintriphosphat) wird ein Diphosphat (Pyro-Phosphat) abgespalten und AMP (Adenosinmonophosphat) an die Fettsäure gebunden.
  2. Nach dieser Voraktivierung kommt es zur Vollaktivierung durch Austausch von AMP mit Azetyl-CoA. Dieser Austausch erfordert die Energie von 2 Phosphatresten (36 kJ).

Nun geschieht der eigentliche Fettsäurenabbau, auch als Beta-Oxidation der Fettsäuren bezeichnet. Dabei wird die Fettsäure jeweils um 2 C-Atome verkürzt (Azetyl-CoA = aktivierte Essigsäure). Die Beta-Oxidation wiederholt sich so lange, bis aus der ganzen Fettsäure Azetyl-CoA geworden ist. Hier die einzelnen Schritte der Beta-Oxidation:

  1. Vom alpha- und beta-Kohlenstoff des Thioesters der Fettsäure (Fettsäure-CoA-Verbindung) wird je ein Wasserstoffatom durch das Coenzym FAD abgespalten. FAD wird dabei zu FADH2 reduziert. Zwischen den Kohlenstoffatomen entsteht eine ungesättigte Bindung in trans-Form. (Trans-Doppelbindung). Es handelt sich nun um den Thioester der α, β ungesättigten Fettsäuren. Dieser Schritt liefert 2 ATP.
  2. Durch die Anlagerung von Wasser an die Doppelbindung entsteht der Thioester der Beta-Hydroxyfettsäure.
  3. Nun werden vom beta-Kohlenstoffatom 2 Wasserstoffatome durch das Coenzym NAD abgespalten. Es entsteht der Thioester der beta-Ketofettsäure und NADH2. Das ergibt einen Energiegewinn von 3 ATP.
  4. Anlagerung von CoA-SH und Spaltung des Moleküls, so dass eine um 2 C-Atome verkürzte aktivierte Fettsäure und ein Molekül Azetyl-CoA entsteht.

Die verkürzte Fettsäure geht nun erneut in den Abbau (Schritt 1) und wird immer um 2 C-Atome gekürzt. Der Prozess geht so lange weiter, bis nur noch Azetyl-CoA vorliegt. Da eine Fettsäure nur einmal aktiviert werden muss, liefert eine langkettige Fettsäure mehr Energie als eine kurzkettige. Der Hauptenergiegewinn wird allerdings, genau wie beim Glukoseabbau, erst im Zitratzyklus erworben.

Abbau von Glyzerin

Das Glyzerin wandert zur Leber und geht dort in den Kohlenhydratstoffwechsel mit ein. Der Abbau des Glyzerins besteht aus 3 Schritten:

  1. Aktivierung des Glyzerins in den Leberzellen durch ATP zu Glyzerin-3-phosphat.
  2. Oxidation des Glyzerin-3-phosphates durch NAD+ zu Dihydroxyazetonphosphat.
  3. Bildung des Isomers Glyzerinaldehyd-3-phosphat aus Glyzerin-3-phosphat. Ersteres ist ein Zwischenprodukt des Glukoseauf- und abbaus und kann somit entweder zu Brenztraubensäure oder Glukose umgewandelt werden.

Bildung von Ketonkörpern

Bei einem Überangebot von Azetyl-CoA kommt es vermehrt zur Bildung von Ketonkörpern. Das kann beispielsweise bei erhöhter Lipolyse im Hungerstoffwechsel, bei Diabetes mellitus oder bei hohem Alkoholkonsum der Fall sein. Ketonkörper (Azeton, Beta-Hydroxybutyrat und Azetoazetat) können nur von der Leber gebildet werden. Sie dienen der Energieversorgung und sollen das Azetyl-CoA vor weiterer Oxidation schützen. Zu viele Ketonkörper können zu einer Übersäuerung des Körpers, einer Azidose, führen. Für die Ketonkörperbildung kondensieren zunächst zwei Moleküle Azetyl-CoA zu Azetoazetyl-CoA. CoA-SH wird abgespalten. Azetoazetyl-CoA bildet mit einem weiteren Molekül Azetyl-CoA Beta-Hydroxy-beta-methylglutaryl-CoA. Letzteres wird zu Azetoazetat und Azetyl-CoA gespalten. Azetat wird entweder in Beta-Hydroxybutyrat oder in Azeton umgewandelt. Azeton ist ein Nerven- und Zellengift. Die Hauptmenge wird über den Urin ausgeschieden, ein Teil wird auch über die Haut und Atmung abgegeben.

Fettaufbau (Lipogenese)

Der Fettaufbau wird besonders durch das Hormon Insulin angeregt. Bei hyperkalorischer Kost, d.h. wenn viel Azetyl-CoA in der Leber vorhanden ist, beispielsweise aus dem Abbau von Eiweiß und Kohlenhydraten, werden aus Azetyl-CoA Fettsäuren gebildet. Zusammen mit Glyzerin entstehen aus den Fettsäuren Triglyzeride. Die wasserunlöslichen Trigyzeride müssen erst zu wasserlöslichen Prä-beta-Lipoproteinen (VLDL) umgewandelt werden, um im Blut zum Fettgewebe transportiert zu werden.

Der Fettaufbau findet vorwiegend im Zytoplasma von Leber- und Fettgewebszellen statt. Hyperkalorische Ernährung trägt zum Fettaufbau bei. Während mehrfach ungesättigte Fettsäuren die Lipogenese hemmen, wird sie durch eine hohe Kohlenhydrataufnahme gesteigert.

Fettsäureaufbau

Das Startermolekül ist Azetyl-CoA. Zunächst erfolgt eine Carboxylierung des Azetyl-CoA durch die Azetyl-CoA-Carboxylase zu Malonyl-CoA. Das den Cofaktor Biotin enthaltende Enzym überträgt CO2 auf das Malonyl-CoA. Die nun folgenden Schritte katalysiert der Fettsäure-Synthase-Komplex. Dabei wird die Kohlenstoffkette laufend um C2-Bruchstücke verlängert.

  1. Übertragung des Azetylrestes vom Azetyl-CoA und des Malonylrestes vom Malonyl-CoA auf Azetyl-Carrier-Proteine (ACP).
  2. Unter Abspaltung von Kohlenstoffdioxid (CO2) entsteht eine C4-Einheit, das Azetazetyl-ACP.
  3. Reduktion durch NADPH+H+ zu β-Hydroxybutyrat-ACP und NADP+. Die folgenden Schritte sind eine Umkehrung der β-Oxidation.
  1. Unter Abspaltung von Wasser entsteht eine α-β-ungesättigte Fettsäure-ACP-Verbindung.
  2. Reduktion der Doppelbindung durch NADPH+H+ zu Buttersäure-ACP-Verbindung und NADP+.
  3. Es findet eine erneute Übertragung von Buttersäure-ACP auf Malonyl-ACP statt, wodurch es zu Capronsäure-ACP kommt. Der Fettsäurenaufbau geht solange weiter, bis Palmitinsäure-ACP das Endprodukt darstellt. Diese wird zu Palmitinsäure und ACP hydrolysiert. Aus Palmitinsäure kann die Stearinsäuresynthese erfolgen.

Glyzerinaufbau

Für den Fettaufbau braucht der Körper Glyzerin-3-phosphat. Der Glyzerinabbau (siehe oben) ist reversibel, so dass eine Umkehrung zum Aufbau des Glyzerin-3-phosphates führt.

Fettaufbau

Durch Übertragung von 2 Molekülen Fettsäure-CoA-Verbindung auf Glyzerin-3-Phosphat bildet sich erst ein Monoglyzeridphosphat und anschließend ein Diglyzeridphosphat. Nun muss zunächst der Phosphatrest vom dritten C-Atom abgespalten werden, was durch Wasseranlagerung geschieht, bevor eine dritte Fettsäure-CoA-Verbindung auf das Diglyzerid übertragen wird. Man erhält ein Triglyzerid. Triglyzeride, die im Fettgewebe gebildet werden, werden auch dort gespeichert. Triglyzeride, die in der Leber hergestellt werden, müssen erst zum Fettgewebe transportiert werden, was wegen der Wasserunlöslichkeit der Fette in Form von Prä-beta-Lipoproteinen durchgeführt wird.

Fettspeicherung

Die Fettspeicherung erfolgt im Fettgewebe in Form von Triglyzeriden. Dabei werden die Fette aus Chylomikronen und den VLDL-Cholesterinen von Lipoproteinlipasen gespalten. In den Fettgewebszellen muss aber zunächst Glukose aktiviert und zu Glyzerin abgebaut werden. Erst dann können die freien Fettsäuren und Glyzerin als Triglyzeride gespeichert werden.