Flavonoide – größte Gruppe der bioaktiven Substanzen

Flavonoide stellen unter den im Pflanzenreich vorkommenden sekundären Pflanzenstoffen das wichtigste Stoffkontingent dar und sind deshalb ein wichtiger Bestandteil unserer Nahrung. Ihr Name leitet sich von dem lateinischen Wort flavus (= gelb) ab. Diese Bezeichnung rührt daher, dass zu früheren Zeiten die gelben Säfte bestimmter Pflanzen (z.B.Quercus tinctoria BARTR., Morus tinctoria L.) zum Färben von Wolle und Baumwolle verwendet wurden.

Aufbau und Eigenschaften

Derzeit sind ca. 6500 verschiedene Strukturen bekannt. In dem Buch „The Handbook of natural flavonoids“ sind 6467 bekannte Flavonoidstrukturen mit Formeln, Querverweisen und Informationen zu ihrer biologischen Aktivität aufgelistet. Flavonoide stellen Biosyntheseprodukte der Hydroxyzimtsäuren trans-Zimt- bzw. para-Cumarsäure dar. Sie bestehen grundsätzlich aus 3 Kohlenstoffringen mit zwei aromatischen Ringen A und B sowie einem O-heterozyklischen Ring C.

Flavonoide werden primär anhand des Oxidationsgrades der C3-Brücke in die Klassen der Flavone, Flavonole, Flavanole (Catechine), Flavanone, Anthocyanidine und Isoflavonoide, unterteilt. Die Isoflavonoide werden aufgrund ihrer hormonähnlichen Wirkung im menschlichen Körper auch als Phytoöstrogene bezeichnet.

Zudem kommen Flavonoide, mit Ausnahme der Flavanole, in der Natur nicht frei (Aglykone), sondern glykosidisch gebunden vor (Glykoside) [Bra 1998]; [Bee 2003]. Ihre Strukturvielfalt ergibt sich durch Bindung unterschiedlicher Arten und Mengen von Zuckern sowie aliphatischen (z.B. Essigsäure) und phenolischen (z.B. Kaffeesäure) Säuren. Es wurden mehr als 80 Zuckerkonjugate identifiziert. Allein für Quercetin konnten 179 verschiedenartige Glykoside nachgewiesen werden. Es handelt sich dabei überwiegend um die Zucker Glucose, Galaktose, Rhamnose und Arabinose, die ebenso als Di- und Trisaccharide gebunden vorliegen können. Während die Hydroxylgruppen und die Zucker die Löslichkeit dieser Substanzen im Zellsaft, sowie deren Stabilität gegenüber Licht und enzymatischen Abbauvorgängen erhöhen, führen andere Substituenten wie die Methoxygruppen oder modifizierte Isopentyleinheiten zu einer gesteigerten Fettlöslichkeit.

Prinzipiell sind die Flavonoide wasserlöslich, geruch- und geschmacklos. Nur Quercetin weist in Ethanol einen bitteren Geschmack auf. Es ist in den letzten Jahren aufgrund seines weitverbreiteten Auftretens, seiner Vielfalt an Zuckerkonjugaten und seiner pharmakologischen Eigenschaften an die Stelle einer „Modellsubstanz“ für die Stoffgruppe der Flavonoide gerückt.

Funktionen und Aufgaben

Das wohl größte Potenzial der Flavonoide liegt in ihrer antikanzerogenen Wirkung. Zahlreiche In vitro- und In vivo-Untersuchungen sowie tierexperimentelle Studien belegen antimutagene und krebsprophylaktische Wirkungen von Flavonoiden. Andererseits liegen vereinzelt Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung dieser Substanzen selbst vor.

Der Annahme, dass eine obst- und gemüsereiche Ernährung mit einem geringeren Risiko für das Auftreten verschiedener Krebsarten assoziiert ist, stehen jedoch Ergebnisse aus 7 prospektiven Kohorten- und 4 Fall-Kontroll-Studien gegenüber, in denen ein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Flavonoiden und dem Auftreten von Krebs nicht belegt werden konnte [Art 2005]. Nur die Inzidenz von Lungen- und Dickdarmkrebs konnte durch den Konsum flavonoidhaltiger Lebensmittel positiv beeinflusst werden [Hir 2001]. In keiner der prospektiven Studien konnte ein Effekt der Flavonoide auf die Inzidenz epithelialer Krebsarten bzw. Magen-, Prostata- oder Brustkrebs nachgewiesen werden [Art 2005].

Hemmung der Expression von Phase I- und Phase II-Enzymen

Phase l-Enzyme aktivieren  Prokanzerogene zu biologisch aktiven Verbindungen, die nachweislich an der Entstehung von Krebs beteiligt sein können. So führte die Aufnahme von Quercetin aus Äpfeln und Zwiebeln sowie von Naringin aus Grapefruits zu einer geringeren Expression bestimmter Cytochrom P450-abhängiger Monooxygenasen, wie des Isoenzyms CYP1A1 [Le 2000]. Die Proanthocyanidine aus grünem Tee reduzierten die Aktivität der Enzyme CYP1A1, CYP1A2 und CYP3A4 [Seo 2001], während Catechin, Quercetin sowie EGCG eine Aktivitätsminderung des Isoenzyms CYP2B1 induzierten [Huy 2002].

Die Inaktivierung metabolisch-aktiver Kanzerogene wird durch verschiedene Phase ll-Enzyme katalysiert. Einige Polyphenole aus grünem Tee, wie zum Beispiel das EGCG, waren mit einer Induktion verschiedener Glutathion-S-Transferasen, darunter GSTA1, GSTM1 und vor allem GSTM2, verbunden [Cho 2000].

Direkte Wechselwirkungen mit der DNA

Flavonoide besitzen aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Nukleotiden die Fähigkeit, sich an die DNA anzulagern, ohne sie dabei zu schädigen. Sie maskieren die Bindungsstellen für Kanzerogene und schützen somit die DNA vor Reaktionen mit aktivierten kanzerogenen Substanzen [Lin 2002]. So konnte durch verschiedene Flavone und Flavanone die Anlagerung der toxischen Verbindung Aflatoxin B1 (ATB1) an die DNA unterdrückt werden [Web 2004].

Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose)

Für die Flavonoide Quercetin und Tangeretin, Nobiletin, die Verbindungen EGCG, Luteolin, Kaempferol und Apigenin sowie für Myricetin und Chrysin werden apoptosefördernde Eigenschaften angenommen. Ein differenziertes Bild ergab sich jedoch für EGCG. In geringen Konzentrationen (1-10 μM) zeigte es apoptosehemmende Eigenschaften, in hohen Konzentrationen (50-500 μM) dagegen wirkte es proapoptotisch [Wei 2003].

Hemmung der Zellproliferation

Im Gegensatz zu normalen Zellen zeichnen sich Tumorzellen durch eine unkontrollierte Zellteilung aus. Verschiedene Flavonoide besitzen die Fähigkeit, diese vermehrte Zellproliferation zu hemmen. Bei Kombination verschiedener wirksamer Flavonoide kann die für den Effekt erforderliche Dosis gesenkt werden [So 1996].

Einige Flavonoide besitzen die Fähigkeit, durch Hemmung verschiedener Wachstumsfaktoren, beispielsweise von EGF (epidermal growth factor) und PDGF (platelet derived growth factor) Einfluss auf die Zellproliferation von Krebszellen zu nehmen [Ahm 2000].

Antioxidative Wirkungen

Einigen Flavonoiden werden im menschlichen Körper antioxidative Eigenschaften zugesprochen. Laut zahlreichen In vitro-Studien fungieren sie dort als Radikalfänger und Chelatbildner für Metalle. Sie tragen zum Schutz vor Oxidation von Lipiden und anderen Molekülen im menschlichen Organismus bei. Die antioxidativen Eigenschaften der Flavonoide beruhen hauptsächlich auf ihrer Fähigkeit, Superoxidanionen abzufangen, freies Eisen (Fe2+) zu binden und Elektronen abzugeben.

Vor allem Flavonoide aus Tee, Wein und Zwiebeln können mit Superoxid- (O2-•), Hydroxyl- (RO•), Peroxyl- (ROO•) und Alkoxylradikalen (RO•) sowie mit nicht-radikalischen Spezies wie Singulett-Sauerstoff (1O2), Peroxynitrit (ONOO-) oder Wasserstoffperoxid (H2O2) reagieren [Vin 1998]. Vielfach auf ihre antioxidative Wirksamkeit untersucht wurden verschiedene Rot- und Weißweine. In vitro konnte für Rotwein ein signifikant stärkerer Schutz der LDL-Partikel als für die vergleichbare Menge an Alpha-Tocopherol festgestellt werden. Für diese Eigenschaften werden bestimmte Flavonoide verantwortlich gemacht. Es stellte sich heraus, dass die antioxidative Wirkung von Rotwein stark mit dem Gehalt an Flavonoiden korreliert [Bur 2000].

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass antioxidative Wirkungen von Flavonoiden in zahlreichen In vitro-Studien bewiesen wurden. Die Wirkungen werden durch gewisse strukturelle Gegebenheiten beeinflusst und hängen von der Art des umgebenden Mediums ab. In Zukunft gilt es, diese Wirkungen in vivo zu belegen. Weiterhin ist die Frage der Übertragbarkeit auf den Menschen in weiteren zahlreichen Forschungsarbeiten zu klären und nachzuweisen.

Antioxidative Wirkung

Flavonoide zählen zu den wirksamsten natürlichen Antioxidantien. Sie entfalten ihre antioxidative Wirkung sowohl in hydrophilen als auch in lipophilen Systemen. Aufgrund ihrer Struktur gibt es große Unterschiede im antioxidativen Potenzial. Den Schwerpunkt ihrer antioxidativen Aktivität bildet die Fähigkeit der Flavonoide, durch Abgabe von Wasserstoffatomen aus den phenolischen Hydroxylgruppen reaktive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen abzufangen. Viele In-vitro-Studien zeigen eine eindeutige Schutzwirkung der Flavonoide vor einer Lipidperoxidation, besonders effektiv waren Quercetin und Epigallocatechingallat. Ex vivo konnte aber keine Beeinflussung der Lipidperoxidation nachgewiesen werden. In zwei weiteren Studien konnte ex vivo jedoch ein erhöhter Schutz vor der Oxidation von Lipoproteinen gefunden werden.

In mehreren epidemiologischen Studien steht die Flavonoidaufnahme mit dem Sterblichkeitsrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Zusammenhang. So senkte eine hohe Flavonoidaufnahme das Risiko um ein Drittel. In einer prospektiven Studie wurde für Anthocyane und Flavanone ein inverser Zusammenhang zu dem Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten festgestellt, wobei eine griechische Fall-Kontroll-Studie dieses Ergebnis nur für Flavanole feststellen konnte. Einzelne Flavonoide beeinflussen über die Hemmung des Arachidonsäurestoffwechsels die Blutgerinnung. Die Endprodukte dieses Stoffwechsels, die Prostaglandine und Thromboxane, fördern die Thrombozytenaggregation und die Vasokonstriktion.

Flavonoide sind in der Lage einerseits direkt Enzyme des Cyclo- und Lipoxygenasesystems zu hemmen und dadurch zu einer verringerten Thromboxan-A2-Bildung führen. Auf der anderen Seite wirken sie jedoch antioxidativ. Die daraus sonst gebildeten Lipidperoxide fördern sonst die Thromboxansynthese. Allerdings sind für solche In-vitro-Effekte Flavonoidkonzentrationen nötig, die selbst nach einer Supplementierung mit 2 g Quercetin/ Tag bzw. 220 g Zwiebeln/ Tag nicht zu erreichen sind. Ob das verringerte Sterblichkeitsrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit der antithrombotischen Wirkung der Flavonoide zu begründen ist, ist somit unklar.

Immunmodulierende Wirkung

In vitro- und einige In vivo-Versuche sowie Beobachtungen an lebenden Tieren belegten für Flavonoide eine Beeinflussung bestimmter Immunsystemkomponenten. Ihre vorwiegend immunsuppressive Wirkung ist spezifisch und strukturabhängig.

Genauere Untersuchungen ergaben, dass Flavonoide die Aktivität von Proteinkinasen hemmen, die an der Aktivierung von T-Lymphozyten beteiligt sind. Gleichzeitig stimulieren sie Phosphatasen, die die T-Lymphozyten wieder in den Ruhezustand versetzen. Infolge der Hemmung der Proteinkinasen kommt es zu einer verminderten Zytokinsynthese (IL-2, IL-2-Rezeptor, IL-6, TNF-a). Auch eine Hemmung der Phospolipase A2, die zur Produktion von Prostaglandinen beiträgt, war zu beobachten [Mid 2000].

Auch eine Blockade der Histaminfreisetzung aus aktivierten Mastzellen und basophilen Granulozyten durch Quercetin, Myricetin und Kaempferol konnte beobachtet werden. Nach wie vor ist jedoch unklar, welche zellulären Komponenten der Mastzellen mit den entsprechenden Flavonoiden interagieren und so die Histaminfreisetzung inhibieren [Mid 1998].

Entzündungshemmende Eigenschaften

Einigen Flavonoiden werden entzündungshemmende Eigenschaften zugesprochen [Ahm 2000].  Flavonoide nehmen durch Hemmung des Lipoxygenase- und Zyklooxygenasesystems auch direkt Einfluss auf eine Entzündungsreaktion [Sie 2005]. Dadurch wird die Synthese verschiedener Entzündungsmediatoren, wie der Prostaglandine (PGD2, PGE2) und Thromboxane (TxA2) vermindert.

Antithrombotische Wirkung

Der Mechanismus der antithrombotischen Wirkung beruht einerseits auf der Fähigkeit der Flavonoide, die Bildung der Endprodukte des Arachidonsäuremetabolismus (Thromboxane und Prostaglandine) zu hemmen, andererseits üben sie aufgrund ihrer antioxidativen Eigenschaften eine hemmende Wirkung auf die Blutgerinnung aus. Durch den direkten Einfluss auf Enzyme des Zyklo- und Lipoxygenasesystems wird die Bildung von TxA2 und PGD2 vermindert, was zu einer reduzierten Thrombozytenaggregation führt [Son 2004]. In einer weiteren Studie konnte zusätzlich eine verminderte Aktivität der Proteinkinase C, die eine wichtige Stellung in der Blutgerinnung einnimmt, beobachtet werden. Jedoch ist gegenwärtig noch unklar, inwieweit ein kausaler Zusammenhang zwischen der antithrombotischen Wirkung der Flavonoide und dem verringerten Sterblichkeitsrisiko für koronare Herzerkrankungen besteht.

Antimikrobielle Wirkung

Methylierte Flavonoide, besonders die in Zitrusöl vorkommenden, wirken schon in niedrigen Konzentrationen (bereits ab einer Konzentration von 2,5 ng/ml) antimikrobiell. Methylierte Flavonoide werden im Gegensatz zu den hydroxylierten Flavonoiden nicht so leicht abgebaut und deshalb in höheren Mengen resorbiert. Quercetin und andere Flavonoide sind vor allem gegen Viren wirksam. Für diese Wirkung sind jedoch sehr hohe Quercetinmengen notwendig, die nicht mit der Nahrung aufzunehmen sind, um den gleichen Effekt zu erzielen wie das in der Praxis angewandte Arzneimittel Aciclorvir. Quercetin besitzt nur etwa 1 Prozent von dessen Wirkung.

Ähnlich den Senfölen spielen die Flavonoide vermutlich eine wichtige Rolle bei der Vorbeugung von Infektionskrankheiten. Flavonoide sind in der Lage virale Proteine zu binden sowie die virale Nukleinsäuresynthese zu beeinträchtigen, daran lässt sich wahrscheinlich ihre antivirale Wirkung erklären. Das Flavonol Epigallocatechin, enthalten in grünem Tee zeigt ebenfalls antimikrobielle Wirkungen. In vitro hemmen sie das Wachstum sowie das Anhaften von Porphyomonas gingivitis auf humanen Epithelzellen der Mundschleimhaut. Dieser Prozess führt zu Zahnfleischentzündungen, ebenso sind diese Flavonole in der Lage das Kariesrisiko zu verringern.

Blutzuckersenkende Wirkung

Im Tierversuch senkten sowohl die Anthocyane als auch das Flavonol Myricetin den Blutzuckerspiegel. Hierbei stimulierte z.B. Myricetin die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Fettzellen. In vitro wirkt Quercetin blutzuckersenkend, indem es die Bauchspeicheldrüsenzellen zu Sekretion von Insulin aktiviert.

Kardioprotektive und blutdruckregulierende Wirkung

Zumindest nach Aussagen von in-vitro-Studien und einigen epidemiologischen Untersuchungen haben Polyphenole einen kardioprotektiven Effekt. So machen Ergebnisse aus epidemiologischen Studien zum Teil die Polyphenole aus Obst und Gemüse für eine niedrigere Gesamtmortalität (um bis zu 50%) mitverantwortlich, da dort ein hoher Obst- und Gemüseverzehr invers mit der Häufigkeit von Tumor- und Herz-Kreislauferkrankungen korrelierte. Außerdem sind Polyphenole in der Lage den Blutdruck zu senken, was sich ebenfalls positiv auf das Risiko an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung zu erkranken auswirkt.

Es wird z.B. vermutet, dass Polyphenole aus Weintrauben, Traubensaft und Rotwein die Arterienwände und das LDL-Cholesterin – die einen Beitrag zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen leisten – vor oxidativen Schäden schützen können.

Vorkommen

Flavonoide sind in Pflanzen vorwiegend in der Epidermis und in den äußeren Blättern von Pflanzen lokalisiert. Das Auftreten jede ihrer Untergruppen in charakteristischen Pflanzenfamilien lässt bestimmte Eigenschaften erkennen. Jedoch variiert der Gehalt in den einzelnen Lebensmitteln sehr stark. Durch den Einfluss zahlreicher endogener (Lichtexposition, genetische Faktoren, Reifegrad) und exogener Faktoren (Verarbeitung, Zubereitung, jahreszeitliche Ernte) unterliegt ihr Gehalt daher großen Schwankungen.