Gastbeitrag: Hypertriglyzeridämien – Differenzierung und Diagnostik

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Die Basisdiagnostik der Lipide, bestehend aus den Laborwerten für Gesamtcholesterin, Triglyzeride, LDL und HDL, ist wenig aussagekräftig für die Prognose atherosklerotischer Ereignisse. Die einzelnen Lipoproteinklassen sind nicht homogen. Sie werden in eine Reihe von Subfraktionen mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen unterteilt, die sich in Größe und Dichte unterscheiden.

Nicht jede Hypertriglyzeridämie ist ein Risikofaktor für Herzerkrankungen. Es kommt immer darauf an, wie die Partikel zusammengesetzt sind, in denen Triglyzeride transportiert werden. Nahezu jeder Patient mit zu hohen Triglyzeridwerten hat ein Problem mit den VLDL (very low density Lipoprotein), die normalerweise zu 55 % aus Triglyzeriden und zu 20 % aus Cholesterin bestehen. Bei einer Hypertriglyzeridämie kommt es deshalb automatisch zu einem Anstieg des Cholesterinspiegels. Der Wert hierfür ist ein Sammelbecken aus HDL, LDL und Triglyzeriden. Zur Überprüfung des Gesamtcholesterins werden die einzelnen Laborwerte für HDL, LDL und einem Fünftel (20 %) des Triglyzeridwertes addiert. Ist das errechnete Triglyzerid-Fünftel größer als 30, dann liegen die Triglyzeride über 150 mg% und sind – aller Wahrscheinlichkeit nach – die Ursache für den erhöhten Cholesterinspiegel. In diesem Fall müssen zur Senkung des Cholesterinspiegels gezielt Maßnahmen zur Senkung der Triglyzeride in Erwägung gezogen werden.

Stoffwechsel- und Schilddrüsenstörungen Gastbeitrag: Hypertriglyzeridämien - Differenzierung und Diagnostik

Familiäre Hypertriglyzeridämie

Die Leber produziert in der Regel eine bestimmte Anzahl von Triglyzerid-reichen VLDL. Bei Stoffwechselgesunden liegt das Verhältnis von Triglyzeriden zu seinem Trägerprotein Apolipoprotein B-100 bei 4 : 1. Bei einer familiären Hypertriglyzeridämie beträgt es 18 : 1. Weil diese großen, Triglyzerid-reichen Partikel ein schlechtes Substrat für das abbauende Enzym Lipoproteinlipase sind (siehe Hypertriglyzeridämien – ein Risikofaktor für Arteriosklerose?), wird der Abbau der VLDL gehemmt und es entstehen wenig LDL. Die Cholesterinaufnahme über LDL in die Gefäße ist niedrig. Auch das HDL ist reduziert, da es in größeren Mengen zum Aufbau der VLDL und in nur geringem Maße zur Verstoffwechselung zum LDL gebraucht wird. Aus diesem Grund finden sich in der Basisdiagnostik höhere Werte für Triglyzeride und niedrige für HDL sowie LDL.

Nicht nur LDL, auch die VLDL können enthaltenes Cholesterin in den Makrophagen abladen. Diese Interaktion wird jedoch durch die großen Mengen an Triglyzeriden erschwert. Deshalb ist trotz erhöhter Triglyzeridwerte im Blut die Cholesterinaufnahme in die Herzkranzgefäßwand niedrig. Eine familiäre Hypertriglyzeridämie bedeutet deshalb kein atherogenes Risiko.

Bedingt durch die altersgemäße Abnahme der Lipoproteinlipase-Aktivität manifestieren sich erhöhte Triglyzeride in der Regel im dritten Lebensjahrzehnt. Im Kindesalter zeigt sie sich als LDL-Erhöhung. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Die Häufigkeit in der Bevölkerung liegt bei 1 : 50. Für die Diagnosestellung ist die wichtige Frage zu stellen, ob in der Familie bei Verwandten ersten Grades eine vorzeitige Herzkrankheit aufgetreten ist. Ist dies nicht der Fall, dann muss auch bei höheren Triglyzeridwerten nicht unbedingt therapiert werden.

Familiäre kombinierte Hypertriglyzeridämie

Wenn in der betreffenden Familie Verwandte ersten Grades, Vater oder Bruder vor dem 60sten Lebensjahr, Mutter oder Schwester vor dem 70sten Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten haben, handelt es sich um eine familiäre kombinierte Hypertriglyzeridämie mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko. Sie ist die häufigste Fettstoffwechselstörung bei Patienten mit überlebtem Herzinfarkt vor dem 70. Lebensjahr.

Dabei produziert die Leber eine deutlich erhöhte Anzahl von VLDL, deren Triglyzeridanteil nur gering erhöht ist. Das Verhältnis Triglyzeride zu Apolipoprotein B-100 beträgt 6 – 8 : 1. Bei Patienten mit mäßiger Aktivität der Lipoproteinlipase finden sich mäßig erhöhte Triglyzeride und – bei hoher Enzymaktivität – ein mäßig erhöhtes LDL-Cholesterin. Die niedrigen Laborwerte dürfen jedoch nicht in Sicherheit wiegen. Aus jedem VLDL-Partikel wird ein LDL-Partikel gebildet, in diesem Fall eine erheblich gesteigerte Anzahl an LDL, was sich jedoch häufig nicht an der LDL-Konzentration bemerkbar macht. Aus den relativ triglyzeridarmen VLDL werden kleine, dichte LDL, die rasch oxidieren und zunehmend Cholesterin in die Makrophagen in der Blutgefäßwand einschleusen. Auch die direkte Interaktion der VLDL mit den Makrophagen nimmt – unbehindert durch den niedrigen Triglyzerid-Gehalt – zu. All dies bewirkt einen so hohen Cholesterin-Input in die Herzkranzgefäßwand, dass selbst ein hohes HDL das Cholesteringleichgewicht nicht aufrecht erhalten kann.

Die Häufigkeit in der Bevölkerung liegt bei 1 : 50. Das bedeutet, dass 1,6 Millionen Menschen in Deutschland betroffen sind. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Häufig sind mehr als die Hälfte der Familienmitglieder ersten Grades von dieser Fettstoffwechselstörung betroffen. Die Manifestation tritt – wie bei allen Hypertriglyzeridämien – im dritten Lebensjahrzehnt auf. Bei vorzeitigen Herzinfarkten in der näheren Familie ist auch bei augenscheinlich guten Laborwerten eine rechtzeitige Therapie dringend erforderlich. Wenn auch in diesem Fall eine genauere Lipidanalyse Aufklärung brächte, so kann bereits allein die Familienanamnese die Diagnosestellung erlauben. Gering erhöhte oder auch nur grenzwertige Triglyzeride sind bei positiver Familienanamnese ein ernst zu nehmender Risikofaktor für eine vorzeitige koronare Herzerkrankung und müssen konsequent therapiert werden.

Familiäre Dysbetalipoproteinämie

Mithilfe des Apolipoproteins E binden sich Chylomikronen-Remnants und IDL (intermediate-density-Lipoprotein) an ihre Rezeptoren an den Leberzellen. Ist beim physiologischen Apolipoprotein E3 eine Aminosäure wie beim Apolipoprotein E-Phänotyp E2/E2 ausgetauscht, verliert das Trägerprotein seine Bindungsfähigkeit. Dadurch kommt es zu einem starken Anstieg von Chylomikronen-Remnants und IDL im Blut. Cholesterin und Triglyzeride steigen stark im Verhältnis 0,8-1,2 an. Dieses Verhältnis gilt nur bei der Maßeinheit mg/dl Verwendung. Bei mmol/l muss zunächst der Cholesterinwert durch 2 dividiert werden. Dieser Quotient ist in der Regel der einzige Hinweis auf diese hoch atherogene Fettstoffwechselstörung. Der eindeutige Beweis gelingt in der Lipidelektrophorese, wobei jedoch das Vorliegen des Apolipoprotein Phänotyps E2/E2 nicht allein zur Manifestation der familiären Dysbetalipoproteinämie ausreicht. Dazu braucht es weitere Faktoren wie eine ungünstige Lebensweise.

Die Häufigkeit der familiären Dysbetalipoproteinämie liegt bei 1 : 10.000. Es besteht ein stark erhöhtes Risiko für die koronare Herzkrankheit, darüber hinaus auch für die periphere arterielle Verschlusskrankheit und Schlaganfall. Mitunter können braune Handlinienxanthome oder tubero-eruptive Xanthome an Ellenbogen oder anderen druckbelasteten Stellen einen Hinweis geben.

Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus Typ 2

Beim nicht-insulinabhängigen Diabetes Typ 2 findet sich häufig eine mäßige Hypertriglyzeridämie sowie eine erniedrigte Konzentration an HDL. Der Laborwert für LDL ist meist normal, allerdings mit der Besonderheit, dass es sich dabei häufig um eine erhöhte Konzentration kleiner dichter LDL handelt. Ursache ist die durch eine Insulinresistenz gesteigerte Lipolyse. Es werden vermehrt Fettsäuren aus dem Gewebe freigesetzt und an Albumin gebunden zur Leber transportiert. Die Leber antwortet daraufhin mit einer gesteigerten VLDL-Produktion, deren Ausmaß mit dem der Insulinresistenz korreliert. Gleichzeitig wird die Aktivität der Lipoproteinlipase vermindert. Bei der verzögerten Verstoffwechselung der VLDL werden weniger HDL-Vorläufer gebildet, was den Cholesterinrücktransport behindert, den niedrigen HDL- und auch den unauffälligen LDL-Spiegel erklärt.

Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2 oder eine gestörte Glukosetoleranz, Hypertonie, Hyperurikämie und eine Fettstoffwechselstörung sind die gemeinsamen Akteure des Metabolischen Syndroms. Die Insulinresistenz führt aller Wahrscheinlichkeit nach dabei die pathologische Regie. Bei gleichzeitiger LDL-Erhöhung kann zusätzlich eine polygene Hypercholesterinämie vermutet werden. Das kardiovaskuläre Risiko ist sehr hoch, eine gute Blutzuckereinstellung allein kann es nicht vermindern.

Nach eigenen Erfahrungen aus der Diabetesberatung ist zu vermuten, dass die Hypertriglyzeridämie bei den meisten Diabetes Typ 2-Patienten nicht Folge, sondern möglicherweise die Ursache für den gestörten Zuckerstoffwechsel ist. Schaut man ältere Laborwerte von betroffenen Diabetikern an, ist festzustellen, dass der Fettstoffwechsel auffällig ist, lange bevor sich der Diabetes manifestiert. Das lässt den Schluss zu, dass bei vielen Patienten die Ausprägung eines Diabetes vermieden werden könnte, wenn rechtzeitig mit der Behandlung der ursächlichen Hypertriglyzeridämie begonnen würde. Leider ist diese Tatsache weder in der Diabetologie noch in den meisten Hausarztpraxen präsent. Im Gegenteil: Bei den turnusmäßigen Laboruntersuchungen wird unnötigerweise nur das Gesamtcholesterin gemessen, nicht aber seine Untergruppen und besonders nicht die aussagekräftigeren Triglyzeride. Damit wird die Chance vertan, die Fettstoffwechselstörung im Ansatz zu diagnostizieren, rechtzeitig zu behandeln und weitere Folgeerkrankungen zu vermeiden oder zumindest auf Jahre hinaus zu verzögern.

Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom

Sind nach 12 Stunden Nüchternheit noch Chylomikronen im Blut nachzuweisen, handelt es sich um eine Chylomikronämie. Verursacht diese klinische Symptome, wird sie als Chylomikronämie-Syndrom bezeichnet. Bei „Ernährungssünden“, – wie sie auf Familienfesten und Volksfeiern gern begangen werden – kommt es durch exogene Faktoren zu einem starken Zustrom von Fettsäuren in die Leber und damit zu einer starken VLDL-Sekretion. Die übermäßig frei gesetzten VLDL hemmen die Aktivität der Lipoproteinlipase. Da dieses Enzym auch für den Abbau der Chylomikronen zu den Chylomikronen-Remnants verantwortlich ist, kommt es zu einem starken Anstieg von Chylomikronen im Blut.

Schwere Komplikationen der Chylomikronämie sind akute Pankreatitis, krampfartige Schmerzen im Bereich des Dünndarms, Kapselspannung von Leber und Milz, Angina pectoris oder Herzinfarkt mit abdominaler Schmerzprojektion. Weitere klinische Symptome können sein: eruptive Xanthome, Störungen des Kurzzeitgedächtnisses, Herzinsuffizienz, Sehstörungen, Parästhesien und Atemnot. Die Kapselspannung von Leber und Milz wird durch die Überladung des retikoendothelialen Systems durch Makrophagen verursacht, die in großen Mengen Chylomikronen phagozytiert haben. Diese sind auch der Grund für die leicht juckenden eruptiven Xanthome.

Ab einer Triglyzerid-Konzentration von etwa 1.000 mg/ dl (11,3 mmol/ l) ist mit einem Chylomikronämie-Syndrom zu rechnen. Es ist nur selten genetisch bedingt, in der Regel gehen andere bereits bestehende Hypertriglyzeridämien bei Ernährungsfehlern in eine Chylomikronämie über. Besondere Bedeutung haben in diesem Zusammenhang der übermäßige Genuss von Kohlenhydraten, Alkohol oder kalorienreichen Mahlzeiten. Die Chylomikronämie ist nicht atherogen, weil Chylomikronen nicht in die Gewebe aufgenommen werden können. Dennoch sollte zur Vermeidung akuter Komplikationen umgehend – am besten durch mehrtägiges Fasten – therapiert werden.

Folgerungen für die Beratungspraxis

In der Ernährungsberatung liegen in der Regel keine Zahlen über die genaue Zusammensetzung Triglyzerid-reicher Lipoproteine vor. Die Laborwerte, mit denen die Patienten kommen, weisen gewöhnlich nur die Werte für Gesamtcholesterin, LDL, HDL und Triglyzeride aus. Dabei wird die Wertung der Triglyzeridkonzentration im Blut durch spontane Tag-zu-Tag-Schwankungen und auch durch den Zeitpunkt der Blutentnahme erschwert. Bereits drei Stunden nach Nahrungsaufnahme ist eine Triglyzeriderhöhung von etwa 100 mg/ dl im Blut nachzuweisen. Grundsätzlich lässt ein Wert über 150 mg/ dl das Vorliegen einer Hypertriglyzeridämie vermuten.

Auch ohne genauere Lipidanalyse lassen sich in der Praxis die diversen Hypertriglyzeridämien durch folgende Schritte richtig zuordnen:

  • Erhebung der Familienanamnese für eine vorzeitig aufgetretene koronare Herzkrankheit
  • Berechnung des Cholesterin/Triglyzerid-Quotienten
  • klinische Diagnose des Metabolischen Syndroms

Zusammenfassung

  • Cholesterin ist die Summe aus LDL, HDL und VLDL. Letztere lassen sich – bei nicht allzu hoher Konzentration – aus dem Wert für Triglyzeride dividiert durch 5 errechnen. Da die VLDL immer auch wesentliche Mengen an Cholesterin enthalten, steigt mit dem Triglyzeridwert automatisch auch das Gesamtcholesterin.
  • Triglyzeride, oder genauer VLDL-Triglyzeride, sind erhöht, weil sie vermehrt gebildet oder vermindert abgebaut werden.
  • Die VLDL-Partikel können einerseits mit mehr Triglyzeriden „bepackt“ werden, wobei die Anzahl der VLDL-Partikel gleich bleibt, sich jedoch ihre Zusammensetzung verändert. Diese großen Triglyzerid-reichen Partikel sind ein schlechtes Substrat für das sie abbauende Enzym Lipoproteinlipase, die Triglyzeridkonzentration erhöht sich und es entstehen weniger LDL.
  • Andererseits kann statt eines verstärkten Einbaues von Triglyzeriden auch die Anzahl der VLDL mit nur leicht erhöhtem Triglyzeridanteil erhöht werden. Diese beiden Formen haben ein unterschiedliches atherogenes Potenzial (siehe Hypertriglyzeridämien – ein Risikofaktor für Arteriosklerose?) – Triglyzerid-reiche VLDL gering und Triglyzerid-arme VLDL hoch. Sie können in Speziallaboren durch Bestimmung des Apolipoproteins B-100 unterschieden werden. Dabei wird die Tatsache genutzt, dass jedes VLDL-Partikel ein Molekül Apolipoprotein B-100 enthält. Ohne genauere Lipidanalyse bringt die Familienanamnese und die Frage nach vorzeitig aufgetretenen Herzerkrankungen den entscheidenden Hinweis.
  • Der Abbau der VLDL verläuft innerhalb weniger Stunden zum LDL. Der Abbau von LDL dagegen benötigt einige Tage, was – bei guter Compliance – immer zu einem kurzfristigen Anstieg des LDL führen muss, der umso ausgeprägter ist, je höher die Triglyzeride waren. Daher sollte bei einem erhöhten LDL-Cholesterin, niedrigem oder grenzwertigem HDL immer vermutet werden, dass sich eine bestehende Hypertriglyzeridämie verbessert hat. Frühere Befunde helfen bei der Beurteilung oder auch die Wiederholung der Laboruntersuchung nach etwa drei Wochen.
  • Häufig ist bei Hypertriglyzeridämie das HDL niedrig, weil es für die Synthese der VLDL „geplündert“ wird. Ist es trotz Hypertriglyzeridämie im Normbereich von mehr als 40 mg/ dl, kann angenommen werden, dass es ursprünglich deutlich höher war oder die Aktivität der Lipoproteinlipase hoch ist.
  • Die Erstuntersuchung sollte nicht nüchtern durchgeführt werden, um möglichst die ungünstigste Situation abzutasten. Ein guter Zeitpunkt wäre der frühe Nachmittag etwa zwei bis drei Stunden nach dem Mittagessen. Damit lässt sich ein erhöhter postprandialer Triglyzeridspiegel häufig frühzeitig als Ursache von Fettleber, Insulinresistenz und gestörter Glukosetoleranz dingfest machen.
  • Um in der Folgezeit die Wirksamkeit der therapeutischen Maßnahmen zu überprüfen, sollte die Blutabnahme etwa nach 12 Stunden Nüchternheit morgens vor dem Frühstück erfolgen. Sollte dabei das HDL isoliert niedrig sein, spricht das für keine gute Compliance. HDL benötigt zur Rückbildung mehrere Tage. Deshalb weist ein wiederholt niedriges HDL auf „Triglyzerid-fördernde Exzesse“ zwischen den Messzeitpunkten.

Übrigens lohnt es sich, auch Patienten, die mit anderen ursächlichen Diagnosen zur Ernährungsberatung zugewiesen werden, grundsätzlich auf Fettstoffwechselstörungen zu prüfen. Da unerkannte Hypercholesterinämien weit verbreitet sind, böte sich damit bei geringem Aufwand ein großes Präventionsfeld an. Die meisten „Cholesterinpatienten“ haben erfahrungsgemäß ein Problem mit den VLDL-Triglyzeriden, das nicht mit medikamentösen, sondern allein mit ernährungstherapeutischen Maßnahmen zu therapieren ist. Dazu mehr in Teil 3, wenn es um die Therapie der Hypertriglyzeridämien geht.

Verwendete Literatur

Werner O. Richter: Hypertriglyceridämie – Ein klinischer Leitfaden; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart 2008; ISBN 978-3-8047-2451-8

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