Das Metabolische Syndrom

Das metabolische Syndrom wird auch als tödliches Quartett, Syndrom X oder Reaven syndrome bezeichnet. Alle Merkmale hängen eng mit der Fettsucht zusammen und gehen häufig in den Diabetes mellitus-Typ-2 über. Man versteht darunter das gemeinsame Vorkommen von verschiedenen Gesundheitsstörungen in den westlichen Industrieländern, aufgrund von Überernährung und mangelnder körperlicher Bewegung:

  • Abdominale Fettsucht (Adipositas)
  • Diabetes mellitus Typ 2 (das vorhandene Insulin ist nicht wirksam, die Zellen nehmen den Zucker unzureichend auf; Folge: Der Blutzucker-Spiegel steigt. Daraufhin wird noch mehr Insulin produziert, es kommt zur Überlastung der Insulin-produzierenden Zellen)
  • Fettstoffwechselstörungen (Hyperlipoproteinämie; Verhältnis, in dem die Blutfettbestandteile verändert vorliegen)
  • Bluthochdruck (Hypertonie)
  • In seltenen Fällen Gicht (Hyperurikämie)

Es wird geschätzt, dass in Deutschland etwa 12 Millionen Menschen an einem metabolischen Syndrom erkrankt sind.

Ursachen und Risikofaktoren

Fehlernährung

Die Entwicklung einer Insulinresistenz ist ein langsam fortschreitender Prozess, der durch eine Vielzahl an Faktoren begünstigt wird. Hauptauslöser sind vermutlich jedoch eine hyperkalorische (und insulinbelastende) Ernährungsweise in Verbindung mit mangelnder körperlicher Bewegung. Andauernd hohe Blutglukosekonzentrationen führen zu einer Überbeanspruchung der Betazellen des Pankreas und damit zu einer Beeinträchtigung der Insulinproduktion und -freisetzung, in dessen Folge diese langfristig nicht mehr in ausreichendem Maße reguliert werden können.

Bewegung

Körperliche Aktivität hat einen entscheidenden Einfluss auf Insulinwirkung und damit auch die Insulinresistenz. Muskeln verbrennen in Ruhe, wenn dem Körper genügend Sauerstoff zur Verfügung steht, vorrangig Fette zur Energiegewinnung. Nur unter Anstrengung, wenn das Sauerstoffangebot in den Zellen zur Fettverbrennung nicht mehr ausreicht, werden die Glykogenreserven in Anspruch genommen. Um aus Eiweiß genügend Energie zu gewinnen, muss dieses in der Muskulatur zunächst abgebaut und zur Leber transportiert werden, um daraus Glukose herstellen zu können. Von der Leber wird Glukose dann wiederum zur energieverbrauchenden  Muskulatur transportiert. Hat der Körper genügend Fett bzw. Glykogen zur Verfügung, werden die Eiweißreserven verschont. Der Körper verbraucht täglich zur Versorgung aller lebenswichtigen Organe mit Energie etwa 100 Gramm Glukose. In der Leber sind ca. 80 Gramm, in der Muskulatur zusätzlich etwa 300 Gramm gespeichert. Durchschnittlich werden in Deutschland jedoch ca. 45% der täglichen Nahrungszufuhr in Form von Kohlenhydraten aufgenommen. Dies entspricht bei einem täglichen Energiebedarf von 2.200 Kilokalorien ungefähr 240 Gramm Kohlenhydraten. Was macht der Körper mit diesem Überschuss an Kohlenhydraten?

Bei einem andauernden Überangebot an Glukose und gleichzeitig mangelnder Bewegung, muss der Organismus diese Energiereserven in Form von Fett einlagern. Regelmäßig trainierte Muskeln weisen dagegen eine höhere Stoffwechselkapazität für Fette und Kohlenhydrate auf, die Zahl der Muskelzellen steigt bei regelmäßigem Training ebenso wie die Fähigkeit, auch bei Anstrengung zunächst Fett zur Energieproduktion heranzuziehen. Die Mitochondrienfunktion und deren räumliche Anordnung werden verbessert, wodurch eine verbesserte Glukoseaufnahme erreicht wird [Woj06]. Kurzfristig sinkt der Blutzuckerspiegel. Langfristig erhöht sich die Anzahl der Insulinrezeptoren wie auch die Empfindlichkeit der Rezeptoren auf Insulin. In der Regel verbrauchen aktive Muskeln etwa 70% des täglichen Glukoseangebots. Bei unzureichender Muskelarbeit wird die Glukoseaufnahme jedoch blockiert, was wiederum den Insulinbedarf erhöht. Interessanterweise wird bei regelmäßiger Betätigung weniger Insulin benötigt, um den Blutzuckerspiegel zu senken als bei untrainierten Muskeln [Kov99]. Das Risiko, eine Insulinresistenz zu entwickeln, ist bei „Bewegungsmuffeln“ also höher.

Genetik

Eine Anpassung der Gene findet im Laufe von Jahrmillionen statt. Unser genetisches Programm unterscheidet sich von dem von Schimpansen gerade einmal zu etwa 1,9%. Daran wird deutlich, wie lange Gene benötigen, um sich auf ihre Umwelt einzustellen. Im Hinblick auf den technologischen Wandel und der Änderung des Lebensstils, vor allem der Ernährung und Bewegung, im letzten Jahrhundert wird deutlich, dass sich unsere Gene auf derartige Veränderungen nicht schnell genug einstellen konnten.

Schlafmangel

Wissenschaftlichen Untersuchungen zufolge kann bei einem vorlie-genden Schlafdefizit die Insulinempfindlichkeit der peripheren Gewebe herabgesetzt sein. In einer Untersuchung zeigte sich, dass bei Personen mit Schlafmangel nach Glukosegabe der Blutzucker im Vergleich zu Personen mit genügend Schlaf rasant anstieg. Die Insulinantwort fiel dagegen deutlich niedriger aus. Auch die insulinvermittelte Glukoseaufnahme in die Zellen war um bis zu 30% geringer [Spi09].

Chronische Entzündungen

Entzündungen führen immer zu einer Aktivierung des Immunsystems. Untersuchungen an Personen mit Insulinresistenz zeigten, dass diese abnorm hohe Konzentrationen an spezifischen Abwehrkörpern wie Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-alpha), Interleukin 1 (IL-1) und 6 (IL-6) sowie an C-reaktivem Peptid (CRP) aufwiesen. Diese Entzündungsmediatoren stehen in Verdacht, die Insulinresistenz zu verstärken, indem sie den aktiven Transport von Glukose in die Zelle blockieren. Für den Tumor-Nekrose-Faktor sind vielfach negative Wirkungen belegt. So erzeugte dieses Polypeptid nach Injektion beim Menschen ein Tumorkachexie-ähnliches Bild mit Anorexie, Hypermetabolismus, Lipolysesteigerung, Hemmung der Proteinsynthese und der Albuminsynthese. Die Zytokine TNF-alpha und IL-6 steigern die Lipolyse in den Adipozyten, was zu einem weiteren Anstieg der freien Fettsäuren im Blut führt [Utz06].

Dysstress

Eine akute Stressreaktion führt zur Ausschüttung der Stresshormone Kortisol und ACTH sowie einiger Wachstumshormone. Kortisol bewirkt die Deponierung von Fett, setzt die Insulinempfindlichkeit herab, fördert die Bildung von Glukose aus Eiweiß und erhöht den Blutdruck sowie die Gerinnungsneigung. Chronischer Stress sorgt demzufolge für eine ständige Ausschüttung von Kortisol, woraufhin eine Insulinresistenz begünstigt wird. Aufgrund der besonders guten Ausstattung der Fettzellen im Bauchraum mit Andockstellen für Stresshormone, wird eine Fetteinlagerung im Bauchraum gefördert, die einen eigenständigen Risikofaktor für vielfältige Folgeerkrankungen darstellt. Zudem erhöht eine chronische (psychische) Belastung den oxidativen Stress, der bei Diabetikern, Übergewichtigen und Hypertonikern ohnehin häufig erhöht ist. Im Zuge gesellschaftlicher Zwänge wie das permanente Streben nach Leistung und Anerkennung, stellt sich die Frage, inwieweit chronischer Stress eine Insulinresistenz begünstigen kann [Bjö99].

Mangelndes Tageslicht

Tageslicht ist ein wichtiger Regulator für Hunger und Sättigung, Appetit und Nahrungszufuhr. Fehlt Tageslicht, scheint der Betreffende dazu zu neigen, dieses Defizit mit einem gesteigerten Appetit zu kompensieren [Lep02]. Vor einigen Jahren fanden Wissenschaftler zudem heraus, dass die Insulinproduktion in den Betazellen Vitamin D-abhängig ist. Bei Diabetikern konnte nachgewiesen werden, dass sie im Vergleich zu Gesunden niedrigere Vitamin D-Spiegel aufwiesen [Bou98]. So scheint bei diesen die Insulinsensitivität bei unzureichenden Plasmaspiegeln herabgesetzt, die Blutdruck- und Blutfettwerte dagegen erhöht zu sein.

Pathophysiologie

Andauernd hohe Blutglukosekonzentrationen resultieren zu einem großen Teil aus dem Abbau von Kohlenhydraten in der Nahrung. Bis auf die unverdaulichen Ballaststoffe, werden alle Kohlenhydrate zu Glukose abgebaut und zur Energiegewinnung herangezogen. Hierzu gehören in erster Linie Glukose, Laktose, Maltose und Saccharose.

Weitaus problematischer – da mengenmäßig wesentlich bedeutsamer – ist die Stärke. Stärke besteht aus einer Vielzahl an miteinander verknüpften Glukosemolekülen, die vom Körper leicht gespalten werden können. Diese ist Hauptbestandteil von Getreide und den daraus hergestellten Teigwaren, Reis, Brot und Mehlen – die Liste ist unendlich. Stärke wird im Verdauungstrakt des Menschen zügig abgebaut und lässt den Blutzuckerspiegel in die Höhe schnellen. Daraufhin wird Insulin in großen Mengen ausgeschüttet. Gleichzeitig wird die Fettverbrennung gedrosselt, damit die Zellen viel Glukose aufnehmen und verbrennen können. Ein geringer Anteil wird als Glykogen in Leber und Muskeln gespeichert. Überschüsse dagegen werden in Fett umgewandelt. Infolge dieser Reaktionen sinkt der Blutzuckerspiegel wieder auf den Ausgangswert. Befindet sich jedoch noch viel Insulin im Blut, kann es zur Unterzuckerung kommen, was dem Körper Hunger signalisiert, da unter dem Einfluss von Insulin kein Fett zur Energiebereitstellung herangezogen, sondern förmlich in den Zellen gefangen gehalten wird.

Auf der anderen Seite wird durch die temporäre Unterzuckerung vermehrt Glukagon ausgeschüttet. Der Gegenspieler des Insulins sorgt für den Nachschub an Nährstoffen, indem die Lipolyse gesteigert und Kohlenhydratreserven mobilisiert werden. Um das Hungersignal jedoch zu befriedigen, wird erneut Nahrung zugeführt. Hieraus resultiert, dass im Blut die Glukose- und Fettsäurenkonzentration ansteigt und erneut Insulin ausgeschüttet wird. Liegt diese Stoffwechselsituation langfristig vor, kommt es zu einem dauerhaften Anstieg von Glukose, freien Fettsäuren und Insulin im Blut. Die daraus resultierende Überbeanspruchung der Betazellen führt dazu, dass die Zellen mit der Zeit abstumpfen. Das Insulinsignal wird nicht mehr wahrgenommen, die peripheren Gewebe (Leber, Muskulatur und Fettgewebe) sprechen auf Insulin nicht mehr ausreichend an und werden insulinresistent. Ursachen hierfür können ein Insulinrezeptor-/ Postrezeptordefekt oder eine Insulinrezeptor-Downregulation sein. Zudem kann die Umwandlung von Präproinsulin in Proinsulin, die Prozession von Proinsulin in Insulin sowie die pulsatile Freisetzung von Insulin gestört sein.

In der Leber ist trotz Hyperglykämie die Glukoneogenese sowie die Abgabe von Glukose ins Blut nicht unterdrückt (Hemmung der Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter). Die Skelettmuskulatur (hoher Glukosestoffwechsel) kann nicht mehr genügend Glukose aufnehmen. Ist die Ansprechbarkeit der peripheren Gewebe auf Insulin vermindert, ist die Insulinsekretion zur Aufrechterhaltung eines normalen Blutglukosespiegels erhöht.

Infolge der gestörten Glukoseverwertung und der gesteigerten Glykogenolyse kommt es zur vermehrten Ausscheidung von Glukose mit dem Harn (Glukosurie). Die gesteigerte Lipolyse in Fettgewebe, Leber und Muskulatur führt zu einem Anstieg freier Fettsäuren im Blut. In schweren Fällen treten Ketonkörper infolge des gesteigerten Abbaus von Fettsäuren und begrenzter Endoxidation von Azetyl-CoA im Zitratzyklus, welches zu Ketonkörpern abgebaut wird, auf. Das erhöhte Fettsäurenangebot resultiert ferner in der Bildung triglyzeridreicher Lipoproteine, was zu erhöhten Blutfettwerten führt. Weiterhin ist der Eiweißabbau in der Muskulatur gesteigert. Der Abbau von ketogenen Aminosäuren führt zu einem weiteren Anstieg von Ketonkörpern im Blut.

Komplikationen und Folgen

Durch eine hyperkalorische Ernährungsweise und mangelnde Bewegung wird somit eine Kettenreaktion in Gang gesetzt, an deren Ende häufig das metabolische Syndrom steht. Infolge der Insulinresistenz werden zahlreiche sensible Regulationsmechanismen im Körper angegriffen, die durch weitere Lebensstilfaktoren wie Übergewicht, Stress oder unzureichenden Schlaf gefördert werden und sich gegenseitig verstärken. Folgen sind neben andauernder Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Hypercholesterinämie vor allem Blutgerinnungsstörungen, chronische Entzündungen und vermehrter oxidativer Stress. Die daraus resultierenden und darauf aufbauenden Erkrankungen Diabetes mellitus, Adipositas, Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen enden letztendlich in atherosklerotischen Gefäßveränderungen, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können.

Übergewicht und Adipositas

Adipositas und Übergewicht sind entscheidende und markante Risikofaktoren für die Entstehung des metabolischen Syndroms. Insbesondere die viszerale Adipositas, zeigt eine vermehrte Inzidenz koronarer Herzerkrankungen und eine veränderte Insulinsensitivität [Bal07]. Die Fettverteilung ist somit ein wichtiges diagnostisches Kriterium, denn zahlreiche Untersuchungen belegen, dass der WHR (waist to hip-Ratio) stärker mit dem Auftreten von Herz-Kreislauferkrankungen korreliert als mit dem BMI [McT06].

Als zugrunde liegenden Mechanismus führen auch hier viele Autoren die Insulinresistenz an. Zum Teil wird von einem Insulinrezeptormangel des vermehrt gebildeten Fettgewebes ausgegangen [Kub04]. Zum anderen weisen Studien darauf hin, dass bei erhöhtem abdominalem Fettgewebe der Insulinabbau in der Leber gestört ist [Mor06].

Die Kombination aus Hyperinsulinämie und gestörter Insulin-Clearance bei Adipösen konnte bereits als Ursache einer Resistenz bei Jugendlichen nachgewiesen werden. Allerdings ist hier zu differenzieren. Wird Übergewicht nach dem BMI definiert, müssen nicht zwangsläufig Stoffwechselstörungen damit verbunden sein. Erst wenn eine Insulinresistenz vorliegt, ist es praktisch nicht mehr möglich, Hypertonie, Diabetes mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen getrennt von Übergewicht und Adipositas zu betrachten und behandeln zu wollen. Übergewichtige weisen häufig eine Insulinresistenz auf. Umso mehr Zellen der Organismus beherbergt, umso mehr Insulin benötigt dieser zur Eliminierung des Zuckers aus dem Blut. Zudem liegen häufig erhöhte Konzentrationen freier Fettsäuren in Leber und Muskel vor, wodurch die Insulinsensitivität verringert wird. Eine besondere Rolle spielen hierbei die viszeralen Fettdepots. Das vermehrte Fettgewebe im Bauchraum gilt als Entscheidungskriterium zur Risikoabschätzung. Denn diese Fettzellen weisen eine besonders hohe Stoffwechselaktivität auf. Durch die Einwirkung von Stresshormonen und lipolytischen Enzymen kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung freier Fettsäuren ins Blut, die zur Leber und zur Muskulatur transportiert werden. Eine gesteigerte Fettsäureoxidation in der Skelettmuskulatur blockiert zugleich die Aufnahme von Glukose in die Zellen, woraufhin die Insulinwirkung verringert und die Insulinresistenz verstärkt werden. Zudem wird die Entstehung einer Hyperlipidämie als Folge einer gesteigerten hepatischen VLDL-Synthese begünstigt und die hepatische Insulinclearance vermindert.

Diabetes mellitus

Eine zentrale Rolle innerhalb der nachweisbaren Störungen des Metabolischen Syndroms spielt der Diabetes mellitus Typ 2. Etwa 90% entfallen auf diesen Diabetestyp, auf den sich hier bezogen werden soll. Die Erkrankung tritt bei einer immer größer werdenden Populationsschicht auf. Derzeit wird von etwa 8 Millionen Diabetikern in Deutschland ausgegangen, Tendenz steigend (2010: 10 Millionen). Zudem sind die Betroffenen zunehmend jünger, die Definition als Altersdiabetes scheint somit hinfällig. Zu den Hauptursachen zählen neben den beschriebenen Mechanismen auch polygenetische Aspekte. Etwa 80% der Diabetiker sind zum Zeitpunkt ihrer Diagnose übergewichtig, was als wesentliches Kriterium angesehen wird. Häufig lassen sich schon vor der Diagnose Abnormitäten des Glukose- und. Insulinstoffwechsels bzw. eine Insulinresistenz nachweisen. Da diese anfangs vom Stoffwechsel gut kompensiert und relativ asymptomatisch verlaufen kann, sind bei der Manifestation häufig erste Folgeschäden nachweisbar. Bereits beim Vorliegen einer Glukoseintoleranz ist das Risiko für Herzkreislauferkrankungen um etwa 80% erhöht [Leb99]. Schäden im Bereich der großen Gefäße (Makroangiopathien) sind zu diesem Zeitpunkt ebenfalls wahrscheinlich. Diabetiker leiden häufig parallel an Hypertonie und Dyslipoproteinämien, was zusätzlich Gefäßschäden fördern kann. Mikroangiopathien treten dagegen erst in späteren Stadien auf. Allerdings wird derzeit diskutiert, ob die Entstehung einer Retinopathie bereits den Frühkomplikationen zuzuordnen ist [Por04]. Der Verlauf des Diabetes mellitus lässt sich im Wesentlichen in folgende Stadien einteilen:

  1. eine Insulinresistenz, die jedoch durch erhöhte Insulinsekretionen kompensiert wird und folglich normale Blutzuckerspiegel bedingt,
  2. eine gestörte Glukosetoleranz, die auf einer normalen Nüchternblutglukose, aber einer pathologischen Reaktion auf Glukosebelastung basiert und
  3. der manifeste Diabetes mit ausgeprägter Hyperglykämie.

Abnorme Blutglukosekonzentrationen wiederum führen zur Glykosylierung einer Reihe von Körpereiweißen. Als Folge treten Struktur- und Funktionsveränderungen der Proteine auf. Neben Serum- und Gewebeproteinen ist vor allem der Blutfarbstoff Hämoglobin betroffen. Die Messung des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c-Wert) wird daher auch als diagnostisches Instrument in der Diabetestherapie genutzt. Die Konzentration im Blut ist abhängig von Ausmaß und Dauer der Hyperglykämie sowie der Lebenszeit der Erythrozyten. Damit lässt sich der Grad der Hyperglykämie der vergangenen 3 Monate feststellen und die Einstellung des Diabetes ableiten. Auch das Trägerprotein Albumin wird durch Glukose glykosyliert und hat sich aufgrund seiner sensibleren Reaktion auf Blutglukoseveränderungen in der Diagnostik bewährt. Glykosylierte Blutbestandteile können besonders leicht oxidiert werden, was Gefäßschäden fördert. Dies wird durch die mangelnde Bereitstellung von Stickstoffmonoxid (NO) verstärkt.

Fettstoffwechselstörungen

Unter einer für das metabolische Syndrom relevanten Dyslipoproteinämie werden im Wesentlichen eine Hypertriglyceridämie mit einer Erhöhung des VLDL-Cholesterins, eine Hypercholesterinämie mit erhöhten small-dense LDL-Konzentrationen sowie verminderte HDL-Spiegel zusammengefasst. Erhöhte LDL- und erniedrigte HDL-Spiegel sind eigenständige Risikofaktoren für die Entstehung von KHK. Eine Metaanalyse prospektiver Studien ergab, dass erhöhte Triglyceridspiegel ebenfalls einen Risikofaktor, der unabhängig von der HDL-Konzentration ist, darstellen [Gaz97]. Im Zustand einer Insulinresistenz ergeben sich Veränderungen im Fettstoffwechsel, die zu höheren Blutfettwerten führen. Aufgrund der gesteigerten Lipolyse und dem damit verbundenen Anstieg freier Fettsäuren im Blut, werden verstärkt VLDL-Partikel in der Leber gebildet. Die Verstoffwechselung dieser zu LDL-Partikeln, wird durch das Enzym Lipoproteinlipase katalysiert, dessen Aktivität wiederum durch die Insulinkonzentration beeinflusst wird. Folglich ist unter einer Insulinresistenz das Angebot von VLDL und damit von atherogenen LDL-Partikeln erhöht. Diese begünstigen eine Schädigung des Endothels, stimulieren die Freisetzung chemotaktischer Faktoren, die Anlagerung von Monozyten sowie deren Umwandlung in Makrophagen und hemmen die Bildung von NO. Durch die verstärkte Blutgerinnung steigt das Thromboserisiko deutlich an. Weiterhin wird diskutiert, ob die geringere Aktivität der Lipoproteinlipase zu geringeren HDL-Spiegeln führt bzw. ob der HDL-Abbau im Plasma unter einer Insulinresistenz verstärkt ist [Lam07].

Arteriosklerose

Alle bislang beschriebenen Störungen konnten mit einer Insulinresistenz in Verbindung gebracht werden. Das von zahlreichen Autoren bezeichnete Insulinresistenz-Syndrom ist mit einer erhöhten Inzidenz für KHK assoziiert. Die LDL-Fraktion spielt bei der Entstehung der Arteriosklerose eine besondere Rolle. Diese passieren bei hohen Spiegeln verstärkt die geschädigte Endothelmembran, werden oxidiert und anschließend zusammen mit LDL-Proteoglykanen von Makrophagen aufgenommen. Hieraus bilden sich Schaumzellen. Infolge des intrazellulären Lipidabbaus kommt es zur Anreicherung von Cholesterin in Form tropfenförmiger Einschlussmoleküle. Dem wirkt die HDL-Fraktion entgegen, indem sie Cholesterin aus den Schaumzellen und aus dem Extrazellularraum abtransportieren. Untersuchungen des Wissenschaftlers Stout dokumentieren neben diesen Verknüpfungen auch den direkten Einfluss erhöhter Insulinspiegel auf die Atherogenese. So beschrieb er morphologische Veränderungen des Arteriengewebes unter einer Hyperinsulinämie. Demnach fördert das anabole Hormon die Bildung atherosklerotischer Läsionen, steigert die Fettbildung im Arteriengewebe sowie die Cholesterinbildung und die LDL-Rezeptor-Affinität von Makrophagen. Außerdem soll es die Bindegewebssynthese ankurbeln [Gru06].

Bluthochdruck

Vor vielen Jahren schon war bekannt, dass eine Hypertonie häufig bei adipösen Personen sowie Diabetespatienten vorliegt [Kas07]. Beachtenswert ist, dass Patienten unter antihypertensiver Therapie häufiger einen Diabetes mellitus entwickeln, als ohne Medikamenteneinnahme. Viele Untersuchungen deuten ebenfalls darauf hin, dass es eine gemeinsame Ursache für Hypertonie und Diabetes mellitus gibt. Hier konnte allem voran die Insulinresistenz als wesentlicher Auslöser für eine essenzielle Hypertonie belegt werden [Kap96]. Als mögliche Ursachen werden eine Sympathikusaktivierung sowie die verstärkte Natriumretention in der Niere und folglich veränderte intrazelluläre Kalziumspiegel bei Hyperinsulinämie diskutiert, die zu einer Volumenexpansion führen [Lip00]. Tierstudien weisen auf einen weiteren möglichen Effekt: eine Hypertrophie der glatten Gefäßmuskulatur, die zu einer Druckerhöhung der Widerstandsgefäße führt [Pol00].

Krebserkrankungen

Auch Krebserkrankungen werden immer öfter im Zusammenhang mit andauernden hohen Blutglukosekonzentrationen diskutiert. Studien zeigen zunehmend, dass Personen, die andauernd hohe Blutzuckerspiegel aufweisen, ein erhöhtes Risiko besitzen, an verschiedenen Krebsformen zu erkranken [Kro05].

Vor allem für Patienten mit Metabolischem Syndrom wurde belegt, dass sie verstärkt an Dickdarm-, Pankreas-, Leber- und Gallenblasenkrebs erkranken [Hsu07]. Diabetes mellitus als auch Übergewicht gelten als Prädiktoren der Krebssterblichkeit, bezogen auf Dickdarm-, Pankreas- und Brustkrebs. Bereits das Vorliegen einer gestörten Glukosetoleranz reicht aus, um ein erhöhtes Risiko aufzuweisen. Auch der übermäßige Verzehr von Lebensmitteln mit einem hohen glykämischen Index ist mit einem verstärkten Auftreten von Rachen-, Speiseröhren- und Magenkrebs assoziiert [Jen02]. Ursache hierfür sollen unter anderem Hormonstörungen und -veränderungen sein, die zu einem verstärkten Wachstum führen.

Beispiel Prostatakrebs: Forschungsergebnisse belegen die enge Verzahnung von Insulinresistenz und der Häufigkeit von Prostatakrebs. Männer mit ausgeprägter IR wiesen dabei die höchste Krebsrate auf, wobei der Effekt durch eine viszerale Adipositas noch verstärkt wird. Diskutiert werden, die mit zunehmendem Alter auftretenden erhöhten Östrogenspiegel, bei gleichzeitig verringerten Testosteronspiegeln. Die Östrogen-Dominanz soll auch bei Frauen das Brustkrebsrisiko erhöhen.

Morbus Alzheimer

Die degenerative Erkrankung Alzheimer wird im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz im Gehirn diskutiert. Hierbei ist der Insulinstoffwechsel des zentralen Nervensystems von entscheidender Bedeutung. Im Verlauf einer gestörten Glukoseverwertung ist im Gehirn die Bildung der Neurobotenstoffe Azetylcholin, Serotonin, GABA und Glutamat gestört. Dies wirkt sich auf Gedächtnisleistung, Merkfähigkeit und kognitive Prozesse aus, aber auch das Suchtverhalten, Essstörungen, das Müdigkeitssyndrom, Depressionen und Demenz sind enger mit der Insulinresistenz verbunden als bislang angenommen. Bei chronischem Stress führt die Aktivierung der Stresshormone Adrenalin, Noradrenalin und Cortisol zu einem Hormonüberschuss, die zusammen mit den freigesetzten Mediatoren (CRH, ACTH, TNF-alpha, IL-6, IL-2, Substanz P, Neuropeptid-gamma), die Insulinsignalwirkung an mehreren Schnittstellen beeinträchtigen. Dies kann zu verschiedensten Symptomen wie Angstzuständen, Depressionen, Psychosen, Manien oder Schmerzen führen. Im Gehirn gibt es eine Vielzahl fein regulierter Rezeptorsysteme für Insulin [Les06]. Zusammen mit Leptin stehen diese in ständigem Dialog mit Signal- und Informationswegen des Hypothalamus und beeinflussen die Steuerung komplexer Verhaltensweisen [Ger03]. Der Neuropathologe Hoyer zeigte in einer experimentellen Studie, dass die für Alzheimer typischen Amyloidablagerungen (Plaques) durch Ausschaltung des Insulinrezeptors im Gehirn induziert wurden. Gleichzeitig trat eine verminderte Versorgung der Gehirnzellen mit Glukose auf [Hoy04]. Epidemiologische Studien belegen, dass Diabetes-Patienten ein 2-2,5faches Risiko aufweisen, an einer Demenz zu erkranken [Pas06]. Im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne Demenz, steigt bei Diabetikern das Risiko für Alzheimer um 50-100%, für eine vaskuläre Demenz um 100-150%. Dieses Risiko wird durch eine Hypertonie verstärkt [Sko06].

Nichtalkoholische Fettleber

Zunehmend zeigt sich, dass unter einer Insulinresistenz eine vermehrte Fetteinlagerung in der Leber als auch der Muskulatur erfolgt. Fetteinlagerungen im Muskel vermindern die Insulinwirkung und fördern dadurch die Insulinresistenz. In der Leber wird eine Dyslipidämie verstärkt als auch eine Resistenz des Organs selbst gegenüber Insulin hervorgerufen. Vermutlich sind spezifische Fettmetaboliten an der Signalstörung des Insulins verantwortlich [Nak05]. Die nichtalkoholische Fettleber kann in eine Steatose münden oder aber ihrerseits Entzündungen fördern und letztendlich die Entwicklung einer Zirrhose begünstigen. Studien zeigten, dass besonders bei Erkrankungen wie dem Diabetes mellitus, Hypertonie und Hyperlipoproteinämie, verstärkt eine Fettleber ausgeprägt ist. Ebenfalls ließ sich ein Zusammenhang zu viszeralen Fettdepots herstellen – auch hier ist das Risiko, der Ausbildung einer Fettleber erhöht. Die Prävalenz liegt zwischen 55 bis 90%. Neue Erkenntnisse einer Reihe von Studien zeigen, dass gerade bei übergewichtigen Patienten mit einer nicht-alkoholischen Fettleber knapp 60% der Fetteinlagerungen aus reveresterten Fettsäuren entstanden sind. 25% resultieren aus der Neusynthese (De-novo-Lipogenese) von Fett in der Leber und 15% aus reinen Nahrungsfetten. Die erhöhte Konzentration freier Fettsäuren im Blut ist das Ergebnis der gesteigerten Lipolyse bei bestehender Insulinresistenz. Im Fettgewebe werden zudem Adipozytokine gebildet, die den Leberstoffwechsel gezielt beeinflussen. Neuerdings wird eine kohlenhydratinduzierte Triglyceridsynthese als weitere mögliche Ursache diskutiert.

Polyzystisches Ovarialsyndrom

Das polyzystische Ovarialsyndrom ist eine der häufigsten Erkrankungen „geschlechtsreifer“ Frauen. Darunter werden verschiedene Erscheinungsformen hyperandrogenämischer Ovarfunktionsstörungen zusammengefasst, denen jeweils unterschiedliche pathologische Mechanismen zugrunde liegen. In den letzten Jahren wurde ein verstärktes Augenmerk auf diese Erkrankung im Zusammenhang mit einer bestehenden Insulinresistenz gelegt. Eine Vielzahl der PCO-Betroffenen ist übergewichtig. Insulin wirkt am Ovar über Insulinrezeptoren und fördert zusammen mit IGF-1 und LH (Luteinisierendes Hormon), die ovarielle Androgensynthese und -freisetzung. Darüber hinaus wird die Bildung weiterer Hormone (Testosteron, Androstendion, Hydroxyprogesteron) stimuliert. Untersuchungen ergaben, dass bei PCO-Patienten die hepatische SHBG-Synthese (Sexual Hormon Binding Globulin) blockiert ist. Niedrige SHBG-Spiegel sind somit ein erster Hinweis auf eine klinisch relevante Hyperinsulinämie [Cor03]. Hieraus resultiert ein erhöhter Testosteronspiegel. Da mit dem Hyperinsulinismus auch das Risiko für eine diabetische Stoffwechsellage steigt, ist ebenso das Risiko von PCO-Patienten für die Entwicklung eines Diabetes mellitus erhöht.

Diagnostik

Das Metabolische Syndrom macht sich durch bestimmte Leitsymptome bemerkbar und äußert sich folgendermaßen:

  • Bauchumfang: bei Männern über 102 cm, bei Frauen über 88 cm
  • Triglyzeridwerte: über 150 mg/ dl
  • HDL-Cholesterin: bei Männern unter 40 mg/ dl, bei Frauen unter 45 mg/ dl
  • Blutdruck: über 130/85 Hg
  • Nüchternblutzucker: über 110 mg/ dl

Die Prävalenz des metabolischen Syndroms hat weltweit zugenommen. Die Kriterien des NCEP ATP III umfassen zur Risikoabschätzung die Bestimmung des Taillenumfangs (WHR), den Blutdruck, die HDL- und Triglyceridwerte sowie die Nüchternglukose. Zur Bestimmung der Fettverteilung ist der WHR (Waist to hip-Ratio) besser geeignet als der Body Mass Index, da dieser enger mit Insulinresistenz, Diabetes- und Atheroskleroserisiko korreliert [Mar031]. So ist eine Adipositas der oberen Körperpartien mit einem erhöhten Risiko für Diabetes mellitus, Dyslipoproteinämie, Hypertonie und Arteriosklerose vergesellschaftet [De07], [Win98], [Hau95], [Jen06], [Tch07].

Da die Messung der Nüchternglukose allein wenig über das Vorliegen einer Insulinresistenz aussagt, hat sich die Anwendung des HOMA-Scores (Homeostasis Model Assessement) in der Praxis bewährt. Die Parameter Nüchternglukose und Insulinstatus werden miteinander multipliziert und durch 22,5 dividiert. Häufig liegt bereits vor dem manifesten Diabetes mellitus eine Glukosetoleranzstörung vor, die mit Hilfe des oralen Glukosetoleranztests (oGTT) festgestellt werden kann. Ferner lassen sich über die Messung von Proinsulin und C-Peptid Aussagen zum Ausmaß der Insulinresistenz bzw. der Insulinproduktionskapazität der Bauchspeicheldrüse treffen. Die bisherigen Goldstandardmethoden (hyperglykämischer Clamptest und intravenöser Glukosetoleranztest) sind in der Praxis zeitaufwendig, teuer und personalintensiv. Die Bestimmung des intakten Proinsulins hingegen ist einfach und zudem ein hochsensitiver und spezifischer Marker.

Das Insulinvorläuferprotein Proinsulin hemmt über die Stimulation des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors I (PAI-1) die Fibrinolyse, was zu einem Anstieg des Infarktrisikos führt. Es wird beim Sekretionsreiz der Betazellen durch die Enzyme Carboxypeptidase H und Proteinase C2 sowie C3 in aktives Insulin und C-Peptid gespalten. Die Aktivität der Carboxypeptidase H ist limitiert, sprich bei ständigem Sekretionsreiz der Bauchspeicheldrüse durch eine bestehende Insulinresistenz oder Medikamente (Sulfonylharnstoffe), reicht die Aktivität dieses Enzyms nicht mehr aus, um die Spaltung zu aktivem Insulin zu katalysieren. Somit geben die Betazellen unprozessiertes Proinsulin ins Serum ab, wo es durch Peptidasen (in Serum aber auch in Muskelzellen) in kleinere Fragmente, den sogenannten PLM (proinsulin-like-molecules) zerlegt wird. Diese Fragmente sind ebenfalls mit kardiovaskulären Effekten verbunden. Die Bestimmung von intaktem Proinsulin weist somit auf eine bestehende Schädigung der Betazellen hin. Vom Einsatz von Sulfonylharnstoffen bei erhöhten Proinsulinkonzentrationen ist daher abzuraten. Auch die Bestimmung des C-Peptids eignet sich als diagnostisches Instrument. Bei verminderter Konzentration durch unprozessiertes Proinsulin ist die Mikrozirkulation beeinträchtigt. Zudem ist es neueren Untersuchungen zufolge für die Endothelfunktion bzw. NO-Bildung wichtig.

Zur Abschätzung des Lipoproteinprofils empfiehlt sich einerseits die Messung der Triglyceride als auch der HDL-Werte. Charakteristisch für das Metabolische Syndrom sind erhöhte Triglyceridwerte und kleine dichte LDL-Partikel (small-dense-LDL) als auch erniedrigtes HDL. Gesamtcholesterin ist erfahrungsgemäß nur wenig erhöht. Erhöhte Triglyceride im Plasma sind der früheste Indikator für das Metabolische Syndrom. Diese sind Folge der gesteigerten VLDL-Synthese in der Leber, die wiederum aus der gesteigerten Abgabe von freien Fettsäuren ins Blut resultiert. Die vermehrte VLDL-Synthese resultiert zudem auch in einer postprandialen Lipidämie. Die Triglyceride werden verzögert abgebaut, da die Aktivität des Enzyms Lipoproteinlipase bei Vorliegen einer Insulinresistenz vermindert ist. Die niedrigen HDL-Werte sind Ergebnis der Aufnahme, der im Überschuss vorliegenden Triglyceride, die ihrerseits Cholesterinester abgeben. Daraus resultieren kleine dichte Partikel, die beschleunigt abgebaut werden. Qualitative Änderungen geben Aufschluss über Stoffwechselstörungen, da die kleinen dichten und atherogen wirksamen LDL-Partikel häufig mit erhöhten Triglyceridwerten vergesellschaftet sind. Diese werden von Rezeptoren auf Makrophagen abgebaut, die sich so sehr leicht zu Schaumzellen entwickeln können. Dieser Schritt ist ein früher Indikator für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen. Small dense LDL binden schlechter an LDL-Rezeptoren, verbleiben somit länger im Blut und werden leichter oxidiert. Oxidierte LDL werden direkt von Makrophagen aufgenommen, wodurch die Schaumzellbildung weiterhin angeregt wird.