Das Krankheitsbild der Osteoporose

Laut WHO ist die Knochenerkrankung Osteoporose als eine systemische Skeletterkrankung definiert, charakterisiert durch eine unzureichende Knochenfestigkeit. Diese reflektiert das Zusammenspiel der Komponenten Knochenmineraldichte und Knochenqualität. Durch die aufgelockerte Knochenbälkchenstruktur ist die Stabilität der Knochen herabgesetzt und das Risiko für Knochenbrüche (Frakturrisiko) erhöht. In erster Linie treten Frakturen von Wirbelkörpern, Oberschenkeln (Femurhals) und Unterarm (Radius) auf.

Das Risiko an Osteoporose zu erkranken steigt mit zunehmendem Lebensalter. Die Wahrscheinlichkeit, im Laufe von 10 Jahren einen Knochenbruch zu erleiden, liegt für Frauen über 50 Jahre bei 5,8%, während diese für über 80-jährige bereits mit 70% beziffert wird (Malmöer Frakturregister). Männer sind hierbei seltener betroffen. In Deutschland wird die Zahl der Erkrankten derzeit auf 6 bis 10 Millionen geschätzt. Damit zählt Osteoporose zu einem der großen Volksleiden, das sich nicht nur auf eine falsche Ernährungsweise oder zu wenig Bewegung zurückführen lässt. Des Weiteren spielen Faktoren eine Rolle wie

  • das steigende Durchschnittsalter der Bevölkerung und die hiermit einhergehende Unverträglichkeit von Milch und Milchprodukten sowie eine verringerte Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr
  • der zunehmende Verarbeitungsgrad von Nahrungsmitteln (geringere Nährstoffdichte)
  • der geringe Aufenthalt im Freien
  • verbesserte Diagnosemethoden zur Früherkennung
  • die steigende Anzahl assoziierter chronischer Erkrankungen
  • der zunehmende Konsum von Medikamenten mit Einfluss auf den Knochenstoffwechsel

Auffällig ist zudem das in Europa zu beobachtende Nord-Süd-Gefälle. So tritt die Erkrankung im Norden Europas signifikant häufiger auf als im Süden. Als Ursachen hierfür werden variierende Lebenserwartungen und genetische Unterschiede diskutiert.

Ein Maß für das Osteoporose-Risiko ist die maximale Knochendichte (peak bone mass, PBM), die zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr erreicht wird. Dabei liegt diese umso höher, je besser die Versorgung mit Kalzium und Vitamin D3 im Kindes- und Jugendalter war. Männer erreichen eine bis 30% höhere Knochendichte. Der jährliche Knochenabbau wird ab dem 40. Lebensjahr mit 0,5 bis 1% beziffert und kann bei Frauen nach der Menopause auf bis zu 4% ansteigen [Hol 2008].

Ursachen und Risikofaktoren

Das Krankheitsbild der Osteoporose resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel hormoneller, konstitutioneller, genetischer und nutritiver Umwelt- sowie Lebensfaktoren [Esp 2001].

Mögliche Risikofaktoren der Osteoporose
RisikofaktorMechanismus
Konstitutionelle/ hormonelle Faktoren
Alterabnehmende Vitamin D-Aufnahme
weibliches GeschlechtMenopause-bedingter Östrogenmangel, erniedrigte Knochendichte
späte Menarche, frühe MenopauseMenopause-bedingter Östrogenmangel, erniedrigte Knochendichte
genetische FaktorenGenmutationen
Nulliparität?
niedriges Körpergewichtverminderte Knochendichte
Immobilisationverstärkter Knochenabbau
Lifestyle-Faktoren
Ernährung
zu wenig Bewegung
RauchenStörung des Kalziumstoffwechsels
Medikamente
Kortikosteroideverringerte Kalziumaufnahme, Hemmung der Osteoblastogenese und Osteoblastenfunktion
HeparinAuflösung und  Abbau von Knochengewebe (Osteolyse)
ZytostatikaHemmung der Osteoblastenfunktion, Störung des Kalziumstoffwechsels, Malabsorption
Antiepileptikasturzfördernd
Antikoagulanzien?
Antidepressive/ Sedativasturzfördernd
Diuretikaerhöhte Kalziumausscheidung
Erkrankungen
Morbus Cushingverringerte Kalziumaufnahme, Hemmung der Osteoblastenfunktion, Entzündungsreaktionen
Morbus Crohn, Colitis ulzerosaverringerte Kalziumaufnahme, Entzündungsreaktion
ZöliakieResorptionsstörungen
Tumorerkrankungenlokale Osteolyse, Verdrängung von Knochengewebe durch den Tumor, Malabsorption
Osteogenesis imperfectaBildung abnormen Kollagens durch Osteoblasten
Hypogonadismusfehlender Knochenschutz durch Sexualhormone
Diabetes mellitus?
Magersucht (Anorexia nervosa)Mangel an Sexualhormonen und IGF-1, verminderte Nährstoffzufuhr
Hyperkortisolismusverringerte Kalziumaufnahme, Hemmung der Osteoblastenfunktion
Hyperparathyreoidismusbeschleunigter Knochenumsatz, Abbau > Aufbau
Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyper-/ Hypothyreose)verstärkter Knochenabbau
rheumatische Erkrankungen, Morbus Bechterewgesteigerte Zytokinproduktion, eingeschränkte Beweglichkeit
Homocysteinämiefehlende Quervernetzung der Kollagenfasern
Milchzuckerunverträglichkeit (Laktoseintoleranz)unzureichende Kalziumzufuhr
chronische Leber-/ NierenfunktionsstörungenStörung des Vitamin D-Stoffwechsels
Mangelernährung, Malabsorptionssyndromunzureichende Nährstoffaufnahme im Körper

 

Pathophysiologie

Im menschlichen Knochen befindet sich ein ständiges Gleichgewicht zwischen dem Aufbau und dem Abbau von Knochengewebe. Während Osteoblasten den Knochensubstanzaufbau stimulieren, fördern Osteoklasten die Mobilisation von Knochengewebe – sprich den Abbau. Die ständige Erneuerung des Knochens dient unter anderem dem Ersatz von altem Knochengewebe, der Reparatur beschädigter Knochen oder auch der Anpassung an neue Belastungsformen.

Nach einer anfänglichen Ruhephase kommt es zur Aktivierungsphase, in der Osteoklasten bereitgestellt werden. Anschließend folgt die Resorptionsphase, in der der osteoklastische Knochenabbau stattfindet. In der Umschaltphase werden nun Osteoblasten bereitgestellt, in deren Folge es zur Anbauphase mit Knochensubstanz (Osteoid) kommt. Die Osteoidmineralisation dauert etwa 3 bis 6 Monate. Mit der folgenden Ruhephase schließt sich der Zyklus. Auf- und Abbauprozesse werden durch zahlreiche Faktoren reguliert.

Parathormon

Parathormon (PTH) wird in den Epithelkörperchen (Glandulae parathyreoideae) der Nebenschilddrüse gebildet. Die normale Serumkonzentration beträgt etwa 10 bis 40 pmol/ l. PTH erhöht den Kalziumspiegel im Blut und stimuliert die Osteoklasten zur Kalziumfreisetzung aus dem Knochen. Gleichzeitig fördert es dessen Aufnahme aus dem Darm und die Rückresorption in den Nierentubuli. Die Wirkung von PTH ist Vitamin D-abhängig. Parathormon stimuliert die Bildung des aktiven Vitamin D3 (1,25-Dihydroxycholecalciferol) in den Nieren. Liegt eine Nebenschilddrüsenüberfunktion (Hyperparathyreoidismus) vor, kommt es folglich zum Abbau (Demineralisierung) der Knochen.

Calcitonin

Calcitonin wird in den C-Zellen der Schilddrüse gebildet. Die Wirkungsweise ist der von PTH entgegengesetzt. Folglich senkt Calcitonin durch Mineralisierung des Knochens den Kalziumspiegel im Blut. Die Steuerung erfolgt über TSH (Thyreoid-stimulierendes Hormon).

Sexualhormone

Des Weiteren spielen die weiblichen Sexualhormone eine dominierende Rolle. Diese sorgen während der Pubertät für die Einlagerung von Kalzium in die Röhrenknochen. Dieses Depot wird während der Schwangerschaft und der Stillzeit mobilisiert, um die Kalziumversorgung des Fötus sicher zu stellen. Dieses Depot baut sich anschließend wieder auf, wird nach der Menopause jedoch dauerhaft mobilisiert. Denn der durch die Menopause bedingte Östrogenmangel fördert Auflösung und Abbau von Knochengewebe (Osteolyse), indem weniger Calcitonin gebildet und Osteoklasten aktiviert werden.

RANKL/ Osteoprotegerin/ RANK-System

In den letzten Jahren standen die Entschlüsselung des RANKL/OPG/RANK-Systems und dessen Einfluss auf die Aktivierung von Osteoklasten im Mittelpunkt zahlreicher Arbeiten. Die Ergebnisse werden derzeit zur Erprobung neuer Therapieansätze genutzt. Osteoklasten sind gewebespezifische Makrophagen, die sich aus hämatopoetischen Vorläuferzellen differenzieren. Diese besitzen die Fähigkeit, Knochen mittels lytischer Enzyme aufzulösen.

Eine Schlüsselrolle in der Bildung von Osteoklasten übernimmt der RANK-Ligand (RANKL = „receptor activator of nuclear factor kappaB-Ligand“). Dieser wird auf der Oberfläche von Osteoblasten exprimiert und fördert durch Bindung an RANK die Reifung der Osteoklastenvorläufer bzw. die Aktivierung der Osteoklasten [Boy 2003]. OPG (Osteoprotegerin) ist der natürliche Gegenspieler von RANKL. Ebenfalls von Osteoblasten gebildet, verdrängt es RANKL durch eigene Bindung an RANK und stimuliert damit die Knochenresorption. Das Verhältnis von RANK zu OPG erhöht sich unter anderem durch Glukokortikoide, aktivierte T-Zellen (z.B. bei rheumatoider Arthritis) oder maligne Erkrankungen [Hof 2004], [Veg 2007].

Weitere Faktoren

Auch Insulin, Wachstumshormone und Leptin, lokale Faktoren (IGF-I, IGF-II, TGF-beta, BMP, FGF, PDGF) sowie Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-alpha) sind an der Regulation des Knochenstoffwechsels beteiligt [Giu 2008]. Mit zunehmendem Alter fördern eine abnehmende körperliche Bewegung sowie eine verminderte Vitamin D3-Synthese und Vitamin D-Resorption aus dem Darm als auch eine erhöhte Zytokinproduktion die Knochenabbauprozesse.

So hemmt TNF-alpha beispielsweise die Differenzierung der Osteoblasten von Mesenchymzellen zu pluripotenten Progenitorzellen und fördert die Reifung der Osteoklasten sowie deren Resorptionsfähigkeit. IL-1 hingegen stimuliert die Sekretion von IL-6, was wiederum Osteoklasten aktiviert. Zudem stimulieren TNF-alpha und IL-1 zusammen die Apoptosebereitschaft der Osteoblasten [Mun 2007].

Formen und Symptome

Osteoporose wird in primäre und sekundäre Formen unterteilt. Alle Formen begründen sich auf einen gestörten Kalziumstoffwechsel, der zur Mobilisation von Kalzium aus dem Knochen und damit zu einer abnehmenden Knochendichte (BMD) führt. Therapeutisch sinnvoller ist jedoch die Unterscheidung in Formen mit einem hohen Turnover (schneller Knochenmasseverlust) bzw. einem niedrigen Turnover (langsamer Knochenmasseverlust).

Primäre Osteoporose (95%)

95% aller Osteoporoseerkrankungen sind der primären Form zuzuordnen. Zudem werden die Unterformen juvenile, senile und primäre Osteoporose vom Typ 1 unterschieden.

Die Ursachen der sogenannten juvenilen Form sind nicht genau bekannt. Diese Form heilt spontan aus. Die primäre Osteoporose vom Typ 1 betrifft zumeist Frauen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren. Diese wird durch einen nach der Menopause vorherrschenden Östrogenmangel verursacht, wobei auch genetische Faktoren eine Rolle spielen können. Kennzeichen sind

  • eine beschädigte Spongiosa
  • Knochenbrüche überwiegend in den Bereichen von Wirbelkörpern, Rippen, Oberschenkelhals und Unterarm

Der senile Typ 2 tritt mit zunehmendem Lebensalter auf und wird durch einen anhaltenden Mangel an Kalzium und Vitamin D3 zusätzlich gefördert. Diese Form tritt bei Frauen und Männern im Verhältnis von etwa 2:1 auf. Charakteristisch sind erniedrigte Calcitriolkonzentrationen im Blut sowie die altersbedingte Abnahme der Osteoblastenaktivität. Frakturen betreffen häufig die Röhrenknochen.

Sekundäre Osteoporose (5%)

Die sekundäre Osteoporose tritt im Wesentlichen infolge von Erkrankungen oder der Einnahme bestimmter Medikamente auf. Mit jedem zusätzlichen Risikofaktor steigt auch das Risiko einer manifesten Osteoporose. Von größter Bedeutung ist die glukokortikoid-induzierte Osteoporose.

Glukokortikoid-induzierte Osteoporose

Hierbei handelt es sich um die dritthäufigste bzw. häufigste sekundäre Form. Diese ist auf die Langzeitbehandlung von Kortikosteroiden zurückzuführen (z.B. bei Morbus Crohn) [Woo 2007]. Über 90% der Kortikosteroid-einnehmenden Patienten erhalten bislang keine Maßnahmen zur Osteoporoseprophylaxe, obwohl bereits bei Dosen ab 2,5 mg das Frakturrisiko nachweislich erhöht ist und ab 7,5 mg auf das 5-fache ansteigt [Kan 2007]. Einer von sechs Patienten erleidet daher innerhalb von einem Jahr eine Wirbelkörperfraktur. Beobachtungen zeigen, dass bei einer Langzeitbehandlung die Knochendichte im ersten Jahr um durchschnittlich 15 bis 27% sinkt.

Kortikosteroide begünstigen die Entstehung einer Osteoporose, da diese

  • den programmierten Zelltod (Apoptose) fördern
  • die Osteoblastogenese hemmen
  • die Osteoblastenfunktion vermindern
  • die Osteoklasten durch eine gesteigerte Zytokinproduktion (Il-1, IL-6, TNF-alpha) stimulieren

Derartige Effekte treten vor allem bei trabekulären Knochen auf. Zusätzlich beeinträchtigen entzündliche Reaktionen die Kalziumresorption im Darm.

Symptome

  • Rückenschmerzen (insbesondere im Brust- und Lendenwirbelsäulenbereich)
  • Deformierungen (Keilwirbel)
  • Kompressionsfrakturen von Wirbelkörpern mit erheblichen Schmerzen
  • Gangunsicherheit
  • erste Zeichen: Knochenbruch (häufig Speichen-, Rippen-, Oberarm-, Becken-, Schenkelhalsbruch)
  • Größenabnahme durch Rumpfverkürzungen
  • Tannenbaumphänomen
  • Osteoporose-Bauch
  • Witwenbuckel
  • scheinbare Überlänge der Arme

Komplikationen und Folgen

Osteoporotische Frakturen sind mit einer erheblichen Sterblichkeit (Mortalität) assoziiert und verursachen beträchtliche Kosten im Gesundheitswesen. Einer von acht Europäern über 50 Jahre erleidet im Laufe seines Lebens eine Wirbelkörperfraktur. Jährlich treten in Deutschland schätzungsweise 130.000 Oberschenkelhalsfrakturen auf, die zu 10.000 Sterbefällen im ersten Jahr und 86.000 dauerhaft Pflegebedürftigen führt [Ick 2008].

Die Kosten lagen 2003 bei etwa 5,4 Milliarden EUR (ambulante Kosten pro Patient: etwa 250 EUR, stationäre Kosten pro Patient: etwa 9.930 EUR). Die dauerhafte Versorgung wird auf etwa 18.000 bis 23.000 EUR jährlich pro Betroffenem geschätzt.

Arteriosklerose

Diabetes mellitus gilt seit mehreren Jahren als Risikofaktor für die Entwicklung osteoporotischer Frakturen. Die genauen Zusammenhänge konnten bislang jedoch nicht eindeutig geklärt werden, zudem durchgeführte Studien widersprüchliche Ergebnisse lieferten. Zunehmend kristallisiert sich jedoch ein Zusammenhang zur Erkrankung Arteriosklerose heraus.

So weisen Osteoporosepatienten häufig Gefäßkalzifizierungen auf, wodurch das Risiko für eine kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität als auch für osteoporotische Frakturen ansteigt [Dan 2007]. Es wird vermutet, dass durch verstärkte Knochenabbauprozesse vermehrt Kalziumkristalle in der Gefäßwand abgelagert werden. Hofbauer und Mitarbeiter schließen aus den wenigen vorhandenen Studien, dass vor allem Faktoren wie Alter, Östrogenmangel, Störungen des Vitamin D- und Vitamin K-Metabolismus, chronische Entzündungsprozesse sowie oxidativer Stress involviert sind [Hof 2007].

Auf molekularer Ebene werden Störungen von Signaltransduktionswegen, Transkriptionsfaktoren oder der Extrazellularmatrix diskutiert.

Laktoseintoleranz

Die verminderte Kalziumaufnahme führt bei laktoseintoleranten Patienten zu einem erhöhten Osteoporoserisiko. Betroffene Frauen zeigten bei Untersuchungen im Vergleich zu ihren Altersgenossen eine deutlich geringere Knochendichte Fin 1986]. Liegt die Milchzuckerunverträglichkeit bereits im Kindesalter vor, ist ebenfalls mit einer geringeren Kalziumzufuhr und somit einer reduzierten Knochendichte zu rechnen. In welchem Ausmaß Milch und Milchprodukte gemieden wurden, ist laut Studien von der persönlichen Wahrnehmung der Unverträglichkeit abhängig. Anderen Untersuchungen zufolge führt die verminderte Kalziumzufuhr in der Jugend auch zu einer geringeren Knochenspitzenmasse (peak bone mass). Diese zeigte sich umso niedriger, je schwerwiegender die Unverträglichkeitssymptome ausfielen.

Innerhalb eines Kollektivs laktoseintoleranter Frauen jenseits der Wechseljahre zeichnete sich bei Patientinnen mit ausgeprägten Symptomen zusätzlich ein Gewichtsverlust ab, welcher mit einer noch weiter verringerten Knochendichte einherging.

In Gegenwart größerer Mengen Laktose besteht bei der Laktoseintoleranz häufig zusätzlich eine Kalziummalabsorption. Betroffene nehmen so bis zu 50% weniger Kalzium auf als gesunde Menschen. Der Mechanismus ist noch nicht aufgeklärt. Vermutlich führt die bakteriell vergärte Laktose im Darm zu einem verschlechterten Resorptionsmilieu und so zu einer eingeschränkten Kalziumaufnahme. Denkbar ist auch eine beschleunigte Darmpassage, so dass dem Körper weniger Zeit verbleibt, Kalzium zu resorbieren.

Morbus Bechterew

Nicht selten führt eine Erkrankung an Morbus Bechterew zu einer sekundären Osteoporose. Durch proinflammatorische Zytokine (den Entzündungsprozess fördernde Botenstoffe) wird die Knochenneubildung gehemmt und der Knochenabbau gesteigert. Somit verringert sich die Knochensubstanz. Durch die geringere Beweglichkeit und Immobilisierung aufgrund der Schmerzen wird zusätzlich Muskelmasse abgebaut und es kommt zu einem allgemeinen Schwund an Knochenmasse. Die Wirbelkörper werden nicht mehr entsprechend belastet, in dessen Folge die Knochendichte weiterhin abnimmt.

Zöliakie

Zöliakiepatienten weisen häufig eine verminderte Knochendichte auf [Wal 1995]. Nach der Behandlung kommt es wieder zur Annäherung an die Normalwerte, insbesondere bei Kindern [Ard 2003]. Das Frakturrisiko ist nur moderat erhöht [Tho 2003]. Eine unbehandelte Zöliakie hingegen führt zur Reduktion der Knochendichte [Mus 1999].

Durch die verminderte Kalziumresorption entsteht ein sekundärer Hyperparathyreoidismus. Dieser führt zur Stimulation des Enzyms 1alpha-Hydroxylase, aus deren Reaktion das aktive Vitamin D3 resultiert. Trifft Vitamin D3 auf defekte Enterozyten mit deaktiviertem Vitamin D3-Rezeptor und reduzierter Expression von Vitamin D-Transportproteinen kommt es zum katabolen Knochenstoffwechsel [Car 1988].

Diagnostik

Die Erfassung von Laborparametern dient in erster Linie der Erfassung möglicher Risikofaktoren, zur Typisierung der Osteoporoseform bzw. dem Ausschluss sekundärer Ursachen sowie dem Therapiemonitoring. Der Labordiagnostik geht jedoch immer eine umfassende Anamnese voraus, die den Allgemeinzustand erfasst und Symptome sowie Stürze ermittelt.

In der Anamnese werden Parameter erfasst wie

  • Allgemeinzustand
  • aktuelle Beschwerden (z.B. Rückenschmerzen)
  • Familienanamnese
  • Frakturanamnese
  • Sturzanamnese

Die sich anschließende körperliche Untersuchung erfasst zudem Körpergröße und -gewicht.

Weitere Bestandteile der Diagnostik

  • Labor
  • Densitometrie
  • Gendiagnostik
  • Quantitative Computertomographie (QCT)
  • Röntgenuntersuchung
  • Ultraschallmessung

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