Phytoöstrogene: Bioaktive Substanzen mit Hormonwirkung

Phytoöstrogene wurden in den 40er Jahren des 20. Jahrhunderts im Zusammenhang mit Fruchtbarkeitsproblemen bei australischen Schafherden entdeckt, wobei im Klee vorhandene Isoflavone als Ursache der Fertilitätsstörungen bei den Schafen identifiziert wurden. Seitdem wurden viele weitere Phytoöstrogene entdeckt.

Aufbau und Eigenschaften

Phytoöstrogene gehören aus chemischer Sicht zu der Gruppe der Polyphenole und werden in drei Strukturklassen unterteilt: den Isoflavonen, den Lignanen und den Coumestanen. Wegen ihrer spezifischen Wirkung werden die Phytoöstrogene jedoch als eigenständige Gruppe eingeordnet. Ihr Name leitet sich von der östrogenen Aktivität aller Phytoöstrogene ab. Sie wirken somit im menschlichen Organismus ähnlich wie das weibliche Sexualhormon Östradiol. Dies liegt vor allem daran, dass sie dem 17-β-Östradiol strukturell sehr ähneln. Allerdings haben sie eine deutlich schwächere Wirkung (nur ca. 0,1 %) als die vom tierischen Organismus synthetisierten Östrogene. Durch eine wechselseitige Beeinflussung mit den Östrogenrezeptoren sind sie in der Lage die physiologische Wirkung des Hormons nachzuahmen oder zu blockieren. Je nach Höhe des endogenen Östradiolspiegels können Phytoöstrogene eine östrogene oder antiöstrogene Wirkung ausüben, weshalb sie als SERM (selective estrogen receptor modulator bzw. selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren) eingestuft werden. Ihre antiöstrogene Wirkung entfalten sie dadurch, dass sie mit ihrer hormonähnlichen chemischen Struktur an den Rezeptor für 17-β-Östradiol binden und diesen somit kompetitiv hemmen. Für die Östrogenaktivität ist eine phenolische Hydroxylgruppe Voraussetzung.

Funktionen und Aufgaben

Phytoöstrogene haben vielfältige Wirkungen. So wirken sie vor allem antikanzerogen, antioxidativ, cholesterinsenkend und stimulieren des Weiteren das Immunsystem. Ebenfalls weisen Phytoöstrogene antibakterielle, antivirale und fungizide Eigenschaften auf.

Östrogene und antiöstrogene Wirkungen

Phytoöstrogene wirken im menschlichen Körper als schwache Östrogene. Im Körper binden sie an dieselben Rezeptoren wie die körpereigenen Östrogene, wobei ihre Hormonwirkung allerdings wesentlich geringer ist als die der körpereigenen Östrogene. Sie besitzen etwa nur 0,1% der Wirkung von körpereigenen Östrogenen. Allerdings können Phytoöstrogene auch eine Anti-Östrogen-Wirkung aufweisen, da sie durch das Anheften an die Geschlechtshormon-Rezeptoren die Bindung der wirksamen Östrogene hemmen und somit deren Effekte schwächen. Zudem wird die Synthese des Sexual-Hormon-Bindenden-Globulins (SHBG) erhöht, so dass mehr Östrogen im Blut gebunden und inaktiviert wird.

Da Phytoöstrogene also einerseits eine deutlich geringere Wirkung als endogenes Östrogen hat, jedoch andererseits im Körper in einer 100- bis 10.000-fach höheren Konzentration als die endogenen Östrogene vorliegen können, können sie in Abhängigkeit von der Höhe des endogenen Östradiolspiegels sowohl eine östrogene als auch eine anti-östrogene Wirkung ausüben.

Dennoch weisen Phytoöstrogene auch gesundheitsfördernde Wirkungen auf. Sie hemmen die Bildung hormonabhängiger Tumorarten wie Brust-, Gebärmutterschleimhaut- und Prostatakrebs und weisen somit eine antikanzerogene Wirkung auf. Als Antioxidantien schützen sie möglicherweise vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Osteoporose. Ebenfalls wird ihnen eine protektive Wirkung bei menopausalen Symptomen (d.h. Wechseljahrbeschwerden wie beispielsweise Hitzewallungen, Kopf- und Rückenschmerzen, Stimmungsschwankungen, Depressionen) nachgesagt.

Antikanzerogene Wirkung

Epidemiologische Studien zeigen, dass diese Substanzen eine protektive Wirkung besonders bei hormonbezogenen Krebsarten wie Brust-, Gebärmutterschleimhaut- und Prostatakrebs besitzen. Bei einer Ernährung, die reich an Sojabohnenprodukten, Vollkornprodukten und anderen ballaststoffreichen Lebensmitteln ist, wie beispielsweise bei einer traditionellen japanischen oder vegetarischen Ernährung, treten seltener hormonbezogene Krebsarten auf. So erkranken asiatische Frauen beispielsweise 5-mal seltener an Brustkrebs als amerikanische oder europäische Frauen. Allerdings besteht jedoch vermutlich auch ein großer Unterschied darin, ob die Personen Phytoöstrogene bereits im Kindesalter in großen Mengen und lebenslang aufnehmen, wie dies bei Frauen im asiatischen Raum der Fall ist, oder ob erst ab z.B. dem 45. oder 50. Lebensjahr Phytoöstrogene in relativ hohen Mengen aufgenommen werden. Des Weiteren spielen vermutlich auch andere Faktoren für die geringere Brustkrebsinzidenzrate bei Asiatinnen eine Rolle, wie z.B. ein niedrigerer Körpermassenindex (BMI) und ein vermehrter Konsum von anderen Lebensmitteln wie beispielsweise Fisch.

Auch die Mortalitätsrate beim Prostatakarzinom bei Männern ist in Asien deutlich geringer als die amerikanischer oder europäischer Männer. Urinuntersuchungen dieser Personengruppen, die sich traditionell japanisch oder vegetarisch ernähren, weisen jedoch nur geringe Mengen der pflanzlichen Isoflavonoide und Lignane auf. Das lässt darauf schließen, dass nur wenige der Stoffe in ihrer ursprünglichen Form vom Körper resorbiert werden. Lediglich Lignane und Isoflavonoide, die spezifisch für Säugetiere sind, wurden in hohen Mengen im Urin gemessen. Untersuchungen in den USA und Finnland zur Bestimmung der Isoflavonoide und Lignane im Urin von Frauen ergab für Enterolacton die höchsten Konzentrationen. Somit steht die Aufnahme von pflanzlichen Isoflavonoiden und Lignanen in positiver Beziehung zu der Ausscheidung der entsprechenden Substanzen im Urin. Bei weiteren Studien in den USA, Finnland, Japan und Australien wurden die Ernährungsweisen, die Ausscheidung von Isoflavonoiden und Lignanen im Urin sowie deren Häufigkeit hormonabhängiger Krebsarten bei Frauen untersucht. Es wurden die Frauen in Finnland und den USA nach ihren Ernährungsgewohnheiten in Laktovegetarierinnen und Mischköstlerinnen unterteilt. Zusätzlich wurde eine Gruppe von Frauen in den USA aufgenommen, die sich makrobiotisch ernährten.

Resultat dieser Studie: Makrobiotikerinnen und Laktovegetarierinnen schieden hohe Konzentrationen an Isoflavonoiden und Lignanen mit dem Urin aus. Die Mischköstlerinnen zeigten im Vergleich eine niedrigere Enterolactonausscheidung und hatten von allen untersuchten Gruppen das höchste Risiko für Brustkrebs. Die besonders niedrigen Lignanausscheidungen im Urin von Brustkrebspatientinnen in Finnland und den USA unterstützen die Vermutung, dass Lignane protektiv gegen Brustkrebs wirken, wobei unklar ist, inwieweit die Krebserkrankung die Lignangausscheidung beeinflusst. Eine niedrigere Mortalitätsrate für hormonbezogene Krebsarten ergab die traditionelle Kost der japanischen Frauen und Männer, die viele isoflavonoidhaltige Sojabohnenprodukte verzehrten. In einer Fall-Kontroll-Studie wurden bei Frauen in Australien mit neu diagnostiziertem Brustkrebs ebenfalls die Phytoöstrogenkonzentrationen im Urin bestimmt. Es stellte sich heraus, dass eine hohe Ausscheidung von Equol und Enterolacton mit einem deutlich niedrigeren Brustkrebsrisiko korreliert.

In Ländern mit isoflavonreichen Nahrungsmitteln zeigte sich, dass die Inzidenz für hormonabhängige Malignome wie Brust- und Prostatakrebs dort niedrig ist. In Japan konnte gezeigt werden, dass eine langfristige Aufnahme von 25 mg Isoflavonen verglichen zu einer Ernährung, die nur 7 mg Isoflavone pro Tag enthält, das Brustkrebsrisiko bereits um über 50 % senken kann. Das Isoflavonoid Genistein hat möglicherweise eine schützende Wirkung bezüglich Hirntumoren.

Da Phytoöstrogene sowohl vor hormonbezogenen als auch vor nichthormonbezogenen Krebsarten (z.B. Dickdarmkrebs) schützen, sind vermutlich mehrere Mechanismen für eine protektive Wirkung verantwortlich. Die Lignane Enterolacton, Enterodiol und Matairesinol und die Isoflavonoide Daidzein, Genistein, Equol und O-Desmethylangolensin zeigten alle eine schwache Östrogenaktivität und beeinflussen wahrscheinlich den Hormonstoffwechsel und die Hormonproduktion. Ihre Anti-Östrogenwirkung entfalten sie hierbei durch eine Blockierung der Östrogenrezeptoren sowie durch eine Stimulation der Bildung eines Östrogen-bindenden Proteins, was daraufhin zu einem Absinken der Konzentration an freiem Östrogen im Blut führt. Außerdem wirken Isoflavonoide und Lignane zytotoxisch, was vermutlich auch eine Krebsentstehung hemmt. Neben der antioxidativen Wirkung werden verschiedene protektive Mechanismen diskutiert.

Hemmung der hormonbezogenen Kanzerogenese durch:

  • Antiöstrogenwirkung (v.a. Genistein)
  • Stimulation der Produktion von SHBG (Sexualhormon-bindendes Globulin) in der Leber, wodurch es zu einer Reduktion des freien, biologisch aktiven Hormonanteils kommt
  • Stimulation der Synthese von inaktiven Östrogenen
  • Hemmung des Steroidhormonstoffwechsels

Hemmung der hormonunabhängigen Kanzerogenese durch:

  • Hemmung der Kanzerogenaktivierung
  • Beeinflussung des Gallensäuren- bzw. Cholesterinstoffwechsels durch Hemmung der primären Gallensäure-Synthese durch die Abbauprodukte der Phytoöstrogene
  • Hemmung der Blutgefäßbildung

Tierexperimente deuten allerdings darauf hin, dass die Aufnahme einzelner isolierter Phytoöstrogene (z.B. Genistein) einige Mechanismen der Tumorentwicklung wie beispielsweise die Proliferationsförderung fördert. Die Verabreichung einer vergleichbaren Dosis einer Kombination verschiedener Phytoöstrogene (Isoflavone und Lignane) hat jedoch eine präventive Wirkung, so dass Phytoöstrogene möglichst im Verbund und nicht isoliert aufgenommen werden sollten.

Antioxidative Wirkungen

Eine schwache antioxidative Aktivität zeigen die Lignane und Isoflavonoide. In vitro wurde die Bildung von Wasserstoffperoxid und des Superoxidanions durch das Isoflavonoid Genistein gehemmt, was vermutlich auch seine antikanzerogene Wirkung erklärt. Ebenso hemmt Genistein die durch Wasserstoffperoxid ausgelösten oxidativen Schäden. Die durch UV-Licht ausgelösten oxidativen DNA-Schäden verhindert Genistein entweder durch das Abfangen des Superoxidanions oder durch dessen Bindung an bestimmte DNA-Stellen, wodurch diese vor oxidativen Schäden geschützt wird. Zusätzlich wird in vivo die Aktivität antioxidativer Enzymsysteme in verschiedenen Organen durch Genistein erhöht. In vitro hemmen die Isoflavonoide Genistein, Daidzein sowie O-Desmethylangolesin in physiologischen Konzentrationen die Lipidperoxidation. Genistein ist sowohl in hydrophilen als auch in lipophilen In-vitro-Testsystemen das wirksamste Antioxidans.

In verschiedenen epidemiologischen Studien führte der Verzehr von Sojaprotein zu einer deutlichen Absenkung der Serumkonzentration für Gesamt- und LDL-Cholesterin, für Triglyceride, für oxidiertes LDL-Cholesterin und zu einer Absenkung des Blutdrucks. Eine signifikante Senkung des Gesamtcholesterins und des Lipoproteins geringer Dichte (LDL-Cholesterol) durch Phytoöstrogene wurde ebenfalls in einer randomisierten Studie nachgewiesen. Somit kann der Sojaproteinverzehr das Risiko an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken minimieren.

Modulation des Immunsystems

Aufgrund der Expression von Östrogenrezeptoren auf verschiedene Immunzelltypen können Phytoöstrogene das Immunsystem beeinflussen. Durch zahlreiche Studien konnte die immunsuppressive Wirkung der Isoflavone nachgewiesen werden.  Erste Interventionsstudien mit Flavonoid-reichen Fruchtsäften aus einem Gemisch verschiedener Obstarten führten zu einer vermehrten Zytokinsynthese – insbesondere Interleukin-2 – und Stimulation weiterer Lymphozytenfunktionen.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass physiologische Konzentrationen von Daidzein – 0,1 bis 10 µM – dosisabhängig zur Stimulation der Lymphozytenproliferation beitragen, während hohe Genisteinkonzentrationen – > 10 µM – zu einer Hemmung der Immunfunktion führen. Einer exzessiven Isoflavonzufuhr ist demnach abzuraten. Physiologische Aufnahmen von Phytoöstrogenen, vor allem von Genistein sowie Genistein- und Daidzeinglucuroniden fördern die Aktivierung von humanen natürlichen Killerzellen.

Vorkommen

Isoflavone sind insbesondere in Sojabohnen und den hieraus hergestellten Produkten sowie in zahlreichen Gemüsen (vor allem in Hülsenfrüchten) und Früchten, wie Äpfeln, Zwiebeln und Teeblättern enthalten. Die höchsten Konzentrationen von Flavonoiden befinden sich direkt in oder unter der Schale von Obst und Gemüse. Entsprechend ist die Isoflavonkonzentration von Sojabohnen in der Samenschale 5- bis 6fach höher als im Kotyledon. In der Sojabohne liegen die Isoflavone nicht frei als Aglykon sondern hauptsächlich an Zucker gebunden als Glykoside vor. Sojabohnen enthalten Genistein (>50 %), Daidzein (>40 %) und Glycitein (5-10 %). Der durchschnittliche Gehalt von Isoflavonen in Sojabohnen beträgt 580 – 3.800 mg/kg.

Phytoöstrogene wurden bisher in über 300 Pflanzenarten nachgewiesen. Während die Isoflavonoide jedoch nur in wenigen Pflanzenarten (wie z.B. der Sojabohne) vorkommt, sind Lignane im Pflanzenreich weit verbreitet, da sie die Ausgangssubstanz für Lignin (Bestandteil der Zellwand) bilden. Isoflavone kommen überwiegend bei den Hülsenfruchtarten vor. Die wichtigste Nahrungsquelle für die Isoflavonzufuhr ist die Sojabohne und deren Produkten wie beispielsweise Sojamilch, Tofu, Miso und Tempeh. Lignane sind Bestandteile von Pflanzenzellen. Sie dienen der Pflanze als Ausgangssubstanz für die Synthese von Lignin. Besonders reichhaltig an Lignanen sind Leinsamen. Aber auch andere pflanzliche Lebensmittel wie Weizenkleie, Roggenmehl, Weizenmehl, Kürbiskerne, Gerste, Sesam, Walnüsse, Obst und Gemüse oder Sojamehl können zur Aufnahme beitragen. Allerdings liefert frisches Gemüse nur sehr wenig Lignan (nur 1,4 mg/kg).

Coumestane spielen in der menschlichen Ernährung nur eine untergeordnete Rolle, da sie nur in wenigen Lebensmitteln vorhanden sind, wie beispielsweise in Klee- und Sojasprossen.

Der Phytoöstrogengehalt eines Lebensmittels ist jedoch generell abhängig von Sorte, Klima, Erntezeit und Fruchtreife. Außerdem trägt z.B. auch die Fermentation von Lebensmitteln (d.h. die Verarbeitung) zu einer Erhöhung der Phytoöstrogenkonzentration in Lebensmitteln sowie einer Verbesserten Bioverfügbarkeit bei.