Aus der Wissenschaft: Verstärkt Titandioxid (E171) entzündliche Darmerkrankungen?

Die Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen nimmt in vielen Ländern, die sich einer „Verwestlichung“ unterziehen, zu. Die Ätiologie ist bisher nur teilweise verstanden. Allerdings besteht Einigkeit darüber, dass sowohl Morbus Crohn als auch Colitis Ulcerosa durch das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen verursacht werden, die eine unangemessene Immunantwort auslösen. Zu den diskutierten Umweltfaktoren gehört neben der erhöhten Hygiene auch die „westliche Ernährung“, die die Aufnahme von Nanopartikeln über die Nahrung mit einschließt.

Titandioxid (TiO2) ist ohne Höchstmengenbeschränkung als Lebensmittelzusatzstoff (E171) zugelassen und kommt unter anderem in Dragees, Kaugummis und Überzügen zum Einsatz. Darüber hinaus ist E171 zum Färben von Arzneimitteln und Kosmetika zugelassen. Mindestens 36% der in Lebensmitteln enthaltenen TiO2-Partikel sind Nanopartikel mit einem Durchmesser von weniger als 100nm [Wei2012]. Die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) schätzte im Jahr 2004 die tägliche Aufnahme von TiO2 über Nahrungsergänzungsmittel, Süßwaren und medizinische Produkte auf 1,28 mg pro kg Körpergewicht [Efsa2005]. Andere Studien gehen von noch höheren Mengen aus [Lom2004, Wei2012].

Eine zunehmende Anzahl von Studien deutet darauf hin, dass die Exposition gegenüber TiO2 nachteilige Auswirkungen auf unsere Gesundheit haben kann. Diskutiert wird unter anderem ein Einfluss auf die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Entzündungsreaktionen und Tumorbildung. Die Nanopartikel können sich in mehreren Organen wie z.B. Nieren, Lunge, Gehirn, Leber und Milz ansammeln. Ebenso aktivieren die TiO2-Nanopartikel das NLRP3-Inflammasom und induzieren eine proinflammatorische Antwort in humanen Zellen und Makrophagen von Mäusen [Yaz2010].

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Auswirkung von TiO2-Nanopartikel auf die Entwicklung von Darmentzündungen und das NLRP3-Inflammasom.

Studientitel

Titanium dioxide nanoparticles exacerbate DSS-induced colitis: role of the NLRP3 inflammasome. (Abstract, Volltext)

Studiendesign

Die Forscher untersuchten die Wirkung der TiO2-Nanopartikel im Mausmodell. Hierfür verwendeten sie NLRP3-defiziente Mäuse sowie Wildtyp-Mäuse, bei denen eine akute Darmentzündung indiziert wurde.

Die Verabreichung der TiO2-Nanopartikel (30-50 nm) erfolgte über eine spezielle Sonde. Die Wildtyp-Mäuse wurden in 3 Gruppen mit jeweils 12 Mäusen aufgeteilt und erhielten täglich 50 oder 500 mg TiO2 pro kg Körpergewicht. Die NLRP3-defizienten Mäuse erhielten Wasser (n=10) oder 500 mg TiO2 pro kg Körpergewicht (n=10). Nach 8 Tagen führten die Forscher eine Endoskopie durch, um die Entzündung zu beurteilen.

Darüber hinaus untersuchten die Wissenschaftler die entzündungsfördernden Wirkungen von TiO2-Partikeln in kultivierten humanen Darmepithelzellen und Makrophagen. Auch die Fähigkeit von TiO2, die intestinale Darmepithelschicht zu durchqueren und sich im Blut von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen anzusammeln, wurde untersucht.

Ergebnisse

Die orale Verabreichung von TiO2-Nanopartikeln verschlechterte die Darmentzündung durch einen Mechanismus, der das NLRP3-Inflammasom involvierte. Die Forscher beobachteten, dass die orale TiO2 -Gabe dosisabhängig zu einer Anreicherung von TiO2-Kristallen in der Milz von DSS-behandelten Mäusen führte. Bei den Wildtyp-Mäusen, denen TiO2 verabreicht wurde, fiel die Entzündung im Darm deutlich schlimmer aus, als bei NLP3-defizienten Mäusen und die Forscher beobachteten eine schwerwiegende Störung des Schleimhautepithels.

Die in-vitro-Experimente zeigten, dass sich sowohl TiO2-Nanopartikel als auch TiO2-Mikropartikel in menschlichen Darmepithelzellen und Makrophagen anreichern. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms bewirkte die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-1beta und IL-18).

Die TiO2-Partikel induzierten darüber hinaus die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und erhöhten die epitheliale Permeabilität der Darmzellen. Im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen, wiesen Patienten mit einer aktiven Colitis Ulcerosa, erhöhte Titangehalte im Blut auf.

Diskussion/ Schlussfolgerung

Die Wissenschaftler folgern aus ihren Beobachtungen, dass sich die Aufnahme von TiO2-Nanopartikeln bei Personen mit einer gestörten Funktion der Darmbarriere negativ auf das Entzündungsgeschehen im Darm auswirkt. Dieser Effekt zeige sich (zumindest im Mausmodell) vor allem bei bereits bestehenden Darmentzündungen.

Übereinstimmend mit früheren Studienergebnissen vermuten die Forscher, dass die Nanopartikel die Darmbarriere durchdringen, sich in Geweben ansammeln und Entzündungskaskaden auslösen. Interessanterweise konnten die Wissenschaftler jedoch keine Partikel-Ansammlungen im Dickdarm nachweisen, weshalb sie davon ausgehen, dass die Absorption der Partikel bereits im Dünndarm stattfindet.

Des Weiteren sind die Forscher überzeugt, dass die TiO2-Partikel die Darmbarriere stören und möglicherweise durch Einwirken auf die Tight Junctions zu einer vermehrten Durchlässigkeit des Darms führen. Die beeinträchtigte Barrierefunktion ist nach Ansicht der Forscher der Grund für die erhöhten Titan-Werte im Blut von Patienten mit einer aktiven Colitis Ulcerosa.

Unser Fazit

Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass oral verabreichte TiO2-Nanopartikel die Darmentzündung bei Mäusen durch die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms verschlimmern. Unklar ist, ob sich die Ergebnisse vollständig auf den Menschen übertragen lassen. Experimente an humanen Zellen liefern allerdings Hinweise, die eine proinflammatorische Wirkung der TiO2-Partikel auf die Darmschleimhaut bestätigen.

Die verwendeten TiO2-Konzentrationen sind deutlich höher als die Mengen, denen der menschliche Darm täglich ausgesetzt ist. Da die langfristigen Auswirkungen von TiO2 in unserer Nahrung und medizinischen oder kosmetischen Produkten bisher unzureichend erforscht sind, ist ein vorsichtiger Umgang mit diesen Substanzen ratsam.

TiO2-Nanopartikel könnten ein spezifisches Risiko für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen darstellen. Betroffene profitieren möglicherweise davon, die orale Zufuhr von Titandioxid z.B. als Lebensmittelzusatzstoff E171 zu reduzieren.

Die take-home-message

  • Die orale Verabreichung von Titandioxid-Nanopartikeln
    • verschlechterte die Darmentzündung im Dextran-Natriumsulfat (DSS) -Mausmodell und
    • führte dosisabhängig zu einer Ansammlung von Titandioxidkristallen in der Milz von DSS-behandelten Mäusen.
  • Titandioxid-Nanopartikel aktivierten das NLRP3-Inflammasom in menschlichen Darmepithelzellen und Makrophagen (in vitro).
  • Titandioxid induzierte die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sowie Entzündungen (sowohl in vitro als auch in vivo).
  • Titandioxid erhöhet die Epithelpermeabilität intestinaler Darmzellen.
  • Patienten mit einer aktiven Colitis Ulcerosa wiesen erhöhte Titanspiegel im Blut auf.

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