Das Krankheitsbild Zöliakie (Glutenunverträglichkeit)

Bereits 1888 wurde das Krankheitsbild der Zöliakie, auch Sprue genannt, von Samuel Gee beschrieben. Er berichtete von der „coeliac affection“, einer Verdauungsstörung, die vor allem Kinder betraf. Erst in den 50er Jahren entdeckte H.W. Dicke die alkoholische Fraktion des Weizenproteins Gluten – das Gliadin – als Auslöser. Daraufhin konnte eine Therapie mit glutenfreier Ernährung entwickelt werden. Bei deren Einhaltung verschwanden alle Symptome der Erkrankung.

Synonyme und andere Schreibweisen

  • Glutenunverträglichkeit
  • Gluteninduzierte Enteropathi
  • Sprue
  • engl.: celiac disease

Häufigkeit

Zöliakie wird immer häufiger, insbesondere im Erwachsenenalter diagnostiziert. Größere Screeningstudien zeigten, dass die Prävalenz für Zöliakie in Europa mittlerweile bei 1:50 [Loh 2007] bis 1:100 [Tom 2004] liegen dürfte. Aufgrund vieler untypischer oder leichter Symptome scheint die Dunkelziffer jedoch noch höher zu sein. Die Prävalenz kann hierbei in anderen Regionen variieren: So beträgt sie in Irland 1:300. Frauen sind häufiger betroffen als Männer. In Japan und Schwarzafrika kommt diese Erkrankung nicht vor.

Ursachen und Risikofaktoren

Auslöser für diese Erkrankung ist nicht das gesamte Getreide, sondern nur bestimmte Getreideeiweißfraktionen, die bei der Verdauung freigesetzt werden. Dabei handelt es sich um das Gliadin in Weizen und Roggen, das Hordein in Gerste sowie das Avenin in Hafer. Das Gliadin im Weizen ist dabei das aggressivste Eiweiß und ruft die meisten Beschwerden hervor.

Genetische Faktoren

2005 wurde ein Permeabilitätsgen am Chromosom 19 (MYO IXB) beschrieben [Mon 2005], das bei einem Teil der Zöliakiepatienten (Homozygote mit 2,3-fach erhöhtem Risiko) dafür sorgt, dass Gliadin leichter zwischen den Dünndarmzellen passieren kann und dadurch Immunreaktionen auslöst. 40% der Veranlagung sind jedoch in den HLA-Klasse II Antigenen DQ2 und DQ8 zu finden.

Auch die Gene der MHC-Moleküle auf dem Chromosom 6 spielen eine wichtige Rolle. Zum serologischen Marker HLA-DQ2, einem MHC-Klasse II Molekül, besteht bisher die stärkste Assoziation. Etwa 95% der untersuchten Populationen zeigten diesen Genotyp. Je nach Population variiert dieses Ergebnis. Das Risiko, an einer Zöliakie zu erkranken, erhöht sich für den Träger bei entsprechender Genkonstellation auf das etwa 40-fache. Nur bei wenigen Patienten wurde das entsprechende Allel nicht gefunden.

Erkrankungen

Auch bei Patienten mit neurologischer Grunderkrankung konnte in 35% der Fälle eine Zöliakie nachgewiesen werden [Had 1996].

Triggerfaktoren

Neuere Untersuchungen deuten auf zwei Substanzen, welche die verheerende Reaktion des Körpers offenbar fördern. Dabei handelt es sich um den körpereigenen Botenstoff Interleukin-15 sowie um die Substanz Retinsäure, die aus Vitamin A gebildet werden kann [DeP 2011]. Derzeit wird erforscht, inwieweit sich aus diesen Erkenntnissen ein Medikament entwickeln lässt. Allerdings wäre dieses aufgrund der komplexen Wirkungsweisen der beiden Substanzen im Stoffwechsel nicht ohne Nebenwirkungen wirksam.

Weitere Faktoren

Über Umweltfaktoren, Ernährungsgewohnheiten oder Infektionen als ursächliche Faktoren kann bislang nur spekuliert werden.

Formen und Symptome

Histologisch lassen sich nach der Einteilung von Marsh vier verschiedene Stadien unterteilen [Mar 1992]; [Obe 1999]. Stadium 0 ist durch einen Anstieg der intraepithelialen Lymphozyten (IEL) (> 40 Lymphozyten pro 100 Epithelzellen) bei ansonsten normaler Dünndarmschleimhaut gekennzeichnet.

Es folgt das hyperplastische Stadium (Stadium 1), bei dem > 40 IEL und eine Kryptenhyperplasie, aber keine Zottenverklumpung auftritt. Das destruktive Stadium ist charakterisiert durch vermehrte IEL, Kryptenhyperplasie und Zottenatrophie (Stadium 2). Im letzten Stadium liegt eine komplette Zottenatrophie ohne Kryptenhyperplasie und oft normalen IEL vor (Stadium 3).

Andere Verlaufsformen

Neben der klassischen Zöliakie werden zunehmend atypische, stumme und latente Zöliakieformen beobachtet [Fer 1993]. Hierzu zählen in erster Linie Betroffene mit einer „stummen“ oder „potenziellen“ Zöliakie.

Bei einer „stummen“ Zöliakie treten meist nur sehr geringe bis gar keine klinischen Symptome auf. Gleichzeitig liegen jedoch klassische histologische Duodenalveränderungen sowie ein klassisches Antikörpermuster vor [Kor 2000].

Bei einer „potenziellen“ Zöliakie liegen zwar zu keinem Zeitpunkt Veränderungen der Zotten-Krypten-Struktur vor. Dennoch wird bei diesen Patienten zumindest von einer Veranlagung für Zöliakie ausgegangen. Nachträglich kann sich aber eine Zottenatrophie ausbilden.

Symptome

Die Symptomatik bei Zöliakiepatienten ist sehr unterschiedlich ausgeprägt und reicht von schweren Krankheitsbildern mit klassischen Symptomen wie z. B. Durchfall, Gewichtsverlust, Mangelerscheinungen und Blähungen bis zum intestinal stillen Verlauf.

Je nach Ausmaß der Zottenatrophie ist die gestörte Aufnahme von Mikro- und Makronährstoffen aus dem Dünndarm (Malabsorption) mehr oder weniger stark ausgeprägt. Die Symptome sind vom Alter des Betroffenen bei Erkrankungsbeginn und von der Erkrankungsdauer abhängig. Sie treten meist nicht gleichzeitig auf und sind oft relativ unspezifisch.

Langjährige Beobachtungen lassen die Erkrankung immer weniger als eine reine Erkrankung des Verdauungstrakts erscheinen. Vielmehr deuten neuere Erkenntnisse auf eine systemische Erkrankung hin, bei der nahezu jedes Organ in Mitleidenschaft gezogen werden kann. Ursächlich dafür ist vermutlich eine immunologische Genese.
Einige Zöliakiepatienten leiden durch die Schädigungen der Dünndarmschleimhaut zusätzlich an einem Laktasemangel. Das Verdauungsenzym Laktase ist für die Spaltung von Laktose in Glukose und Galaktose verantwortlich und löst bei einer unzureichender Produktion eine Milchzuckerunverträglichkeit (Laktoseintoleranz) aus. Mit zunehmender Regeneration der Dünndarmzotten normalisiert sich die Laktaseaktivität.

Schlussendlich resultiert eine gestörte Dünn- und Dickdarmflora in pathologischen Gärungsvorgängen, Anämie und Osteopenie dominieren. In seltenen Fällen tritt bei einer unbehandelten Zöliakie eine akute intestinale Blutung auf.

Pathophysiologie

Eine normale und gesunde Dünndarmschleimhaut ist gekennzeichnet durch fingerförmige Ausstülpungen, die Zotten. Dieser Aufbau dient der Oberflächenvergrößerung der Schleimhaut zur ausreichenden Aufnahme von Makro- und Mikronährstoffen. Bei Zöliakie-Betroffenen hingegen führt die Aufnahme von glutenhaltigen Lebensmitteln zur Abflachung der Dünndarmoberfläche und zum Abbau der Zotten (Zottenatrophie).

Die Dünndarmschleimhaut ist nicht mehr in der Lage, die Makro- und Mikronährstoffe an das Blut weiterzuleiten. Bleibt eine Glutenbelastung über einen längeren Zeitraum bestehen, ist der Oberflächenverlust der Dünndarmschleimhaut so groß, dass es zu einer Mangelversorgung mit Vitaminen (Folsäure, Vitamin K und D) und Mineralstoffen (Eisen, Kalzium, Phosphat, Zink, Magnesium) kommen kann. Letztendlich ist auch die Versorgung des Körpers mit Energie, Eiweiß und essenziellen Fettsäuren gefährdet.

Die Pathogenese der Zöliakie beinhaltet ein komplexes Zusammenspiel zwischen exogenen Einflüssen, genetischen und immunologischen Faktoren sowie der Regulation lokaler Entzündungsmechanismen. Die alkohollösliche Fraktion des Glutens, das hochmolekulare Gliadin, besteht aus den 4 glutaminreichen Subgruppen α, β, γ, δ. Jede einzelne Polypeptidkette kann immunogen wirken und über eine zellvermittelte zytotoxische Reaktion der Dünndarmmukosa intestinale Läsionen auslösen.

Bei bestimmten Belastungen wie Infektionen, Operationen oder auch Schwangerschaften kann die Substanz Gliadin vermehrt die Darmschleimhaut passieren. Dieses wird in der Darmwand von spezifischen Enzymen (der Tissue Transglutaminase) deamidiert und koppelt an spezielle Rezeptoren (HLA-DQ2 oder -DQ8) der Makrophagen an [Kon 2005]. Dies wiederum aktiviert Lymphozyten, die zwei verschiedene Kaskaden von Immunreaktionen auslösen. Zum einen wird die Produktion der spezifischen Antikörper (endomysiale Antikörper, Tissue Transglutaminase-Antikörper oder Antigliadin-Antikörper) initiiert, zum anderen wird die Dünndarmschleimhaut geschädigt (Atrophie der Dünndarmzotten).

Folgen und Komplikationen

Charakterisiert ist die Zöliakie durch eine lebenslange Überempfindlichkeit gegen das in vielen Getreidesorten vorkommende Kleberprotein Gluten. Entzündungen und Atrophie der Zotten sowie der Verlust des Bürstensaums können zu einer Schädigung der Dünndarmmukosa führen. Zusätzlich können Symptome durch einen Mangel an Eisen, Folsäure, Vitamin K und D, Kalzium, Phosphat, Zink oder Magnesium entstehen.

Eine mangelnde Absorption von Nahrungsfetten kann zur Steatorrhoe führen. Auch können nicht absorbierte Fettsäuren mit Kalzium unlösliche Kalkseifen bilden.

Nur bei sehr später Diagnose oder gravierenden Diätfehlern kommt es zu Komplikationen der Zöliakie wie Knochenbrüchen [Lud 2007a] und Lymphomen [Cat 2002]. Bei etwas weniger als 2% entsteht ein diätrefraktärer Verlauf, der mit einem stark erhöhten Lymphomrisiko assoziiert ist.

Manifestationsformen

Dermatitis herpetiformis Duhring

Hier treten häufig symmetrisch juckende Bläschen vor allem an Ellenbogen, Knien und Gesäß auf. Mikroskopisch sind granuläre IgA-Ablagerungen im Bereich des dermo-epidermalen Übergangs sichtbar. Ursache ist vermutlich ein Autoantigen – die mit der Gewebetransglutaminase eng verwandte epidermale Transglutaminase [Sár 2002]. Die Hauterscheinungen sind unter einer gliadinfreien Diät reversibel [Koo 2000].

Weitere

Weitere Formen stellen die chronische Eisenmangelanämie, die unter glutenfreier Diät regrediente Transaminasenerhöhung, Osteoporose sowie andere Erkrankungen [Fas 2001] dar. Bisher unzureichend bekannt ist die deutlich erhöhte Abortrate, die sich unter Einhalten einer glutenfreien Diät wieder normalisiert. Auch neurologische Begleiterkrankungen wie Polyneuropathien [Lud 2007b] werden bislang nur unzureichend berücksichtigt.

Häufige Begleiterkrankungen

Osteoporose

Zöliakiepatienten weisen häufig eine verminderte Knochendichte auf [Wal 1995]. Nach der Behandlung kommt es wieder zur Annäherung an die Normalwerte, insbesondere bei Kindern [Ard 2003]. Das Frakturrisiko ist nur moderat erhöht [Tho 2003]. Eine unbehandelte Zöliakie hingegen führt zur Reduktion der Knochendichte [Mus 1999].

Durch die verminderte Kalziumresorption entsteht ein sekundärer Hyperparathyreoidismus. Dieser führt zur Stimulation des Enzyms 1alpha-Hydroxylase, aus deren Reaktion das aktive Vitamin D3 resultiert. Trifft Vitamin D3 auf defekte Enterozyten mit deaktiviertem Vitamin D3-Rezeptor und reduzierter Expression von Vitamin D-Transportproteinen kommt es zum katabolen Knochenstoffwechsel [Car 1988].

Autoimmunerkrankungen

Auch die Assoziation von Autoimmunerkrankungen mit der Zöliakie ist bekannt. In etwa 3 bis 5% der Fälle treten die Autoimmunthyreoiditis, der Diabetes mellitus Typ I sowie die rheumatoide Arthritis zusammen mit einer Zöliakie auf. Die Prävalenz von Autoimmunerkrankungen nimmt mit der Dauer der Glutenexposition zu [Ven 1999]. Als Ursachen für das verstärkte Auftreten einer Zöliakie bei Autoimmunerkrankungen werden gemeinsame genetische Faktoren und eine gestörte Immunregulation vermutet [Jae 2001].

Eine besonders hohe Erkrankungshäufigkeit ist bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel zu verzeichnen. Diese Patienten weisen im Gegensatz zur Normalbevölkerung eine 10 bis 15-fach höhere Wahrscheinlichkeit auf, eine Zöliakie zu entwickeln. Infolge der Schädigung der Darmschleimhaut kommt es zu einer mangelhaften Aufnahme wichtiger Nährstoffe. Die einzige Behandlungsmöglichkeit ist eine lebenslange glutenfreie Ernährung.

Diagnostik

Nur etwa bei 1/3 der Betroffenen wird Zöliakie durch typische Bauchbeschwerden wie Durchfälle, seltener durch Bauchschmerzen diagnostiziert. Meistens führen Hinweise wie Familienangehörige mit Zöliakie, Eisenmangelanämie, Osteoporose, Gewichtsverlust oder Screening-Biopsien aus dem Duodenum bei Gastroskopien zur Diagnose.

Des Weiteren fallen typische makroskopische Veränderungen wie mikronoduläres Muster, mosaikartige Oberfläche, gekerbte Falten, reduzierte oder fehlende Kerckring’sche Falten auf, bei denen im weiteren Verlauf eine Zöliakie-Diagnose gestellt wird.

Frühdiagnostik

Mittlerweile gibt es Verbesserungen hinsichtlich der Frühdiagnostik. Es werden Screenings mit Antikörpertests, wie endomysiale Antikörper und Tissue-Transglutaminaseantikörper, angeboten. Die differenzierte Diagnose erfolgt hingegen weiterhin über Dünndarmbiopsien. Auf Basis der ESPGAN-Kriterien [Eur 1990] erfolgt der Nachweis einer Zottenatrophie in der Dünndarmschleimhaut unter glutenhaltiger Kost, die sich unter einer glutenfreien Diät verbessert. Des Weiteren können erhöhte Werte bestimmter Zöliakie-spezifischer Antikörper, wie IgA-Anti-Endomysium [Cho 1983] oder IgA-Anti-Tissue-Transglutaminase im Serum [Die 1997], nachgewiesen werden, die sich unter einer glutenfreien Ernährung normalisieren.

Für die genaue Diagnose sollten mindestens 3 Biopsien aus der Pars descendens duodeni; bei zweifelhaften Fällen (latente oder potenzielle Zöliakie) zudem 2 Biopsien aus dem Bulbus duodeni entnommen werden.

Dünndarmbiopsie

Die Dünndarmbiopsie ist die einzige beweiskräftige, anerkannte Untersuchungsmethode. Mittels einer kleinen Metallkapsel an einem dünnen Schlauch wird eine kleine Gewebeprobe aus dem obersten Abschnitt des Dünndarms entnommen. So ist eine direkte Untersuchung der Dünndarmschleimhaut möglich.

In der Biopsie sind bei einer Zöliakie ein Schwinden der Darmzotten und eine Vermehrung der Lymphozytenzahl im Dünndarmepithel (> 40 IEL/100 Epithelzellen) feststellbar. Die histologische Bewertung sollte mittels der Marsh-Kriterien erfolgen, wobei Marsh 3a–3c einer Zöliakiediagnose entsprechen.

Antikörperdiagnostik

Die Diagnose kann mit Hilfe eines Antikörpertests im Blut (Gliadinantikörper, Endomysiumantikörper, Retikulinantikörper) erfolgen. Eine weitere Möglichkeit ist der Nachweis typischer Antikörper gegen Gliadin im Blut. Ein negativer Antikörpertest schließt eine Zöliakie jedoch nicht aus, da nicht alle Betroffenen spezielle Gliadin-Antikörper im Blut bilden.

Gliadin-Antikörper sind im Erwachsenenalter äußerst unzuverlässig und sollten daher allein nicht mehr verwendet werden. Eine Fehldiagnose durch spezifische Antikörper (endomysiale, Tissue-Transglutaminaseantikörper) kann bei weniger als 10% der Betroffenen gestellt werden, die einen Immunglobulin A-Mangel aufweisen [McM 1991].

Labordiagnostik

Bei der Untersuchung von Blutparametern findet sich häufig eine Blutarmut bedingt durch Eisen-, Vitamin B12- und Vitamin K-Mangel, der zu einer Blutungsneigung, sowie zum Zink-, Kalzium- und Magnesiummangel

Rationelle Diagnostik

Die bislang rationellste Strategie bei Verdacht auf Zöliakie hinsichtlich Kosteneffektivität (Kombination aus bester diagnostischer Ausbeute und geringsten Kosten) ist die Bestimmung der Gewebe-Transglutaminaseantikörper und bei Positivität die gastroskopische Duodenalbiopsie [Dor 2008]. Untersuchungen zeigten, dass eine frühe Diagnose ebenso bei stummen Zöliakien sinnvoll sein kann, um schwere Komplikationen zu vermeiden [Rub 2009].

Differenzialdiagnostik

Aufgrund der nicht hochspezifischen Histologie der Dünndarmschleimhaut sollten mögliche Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden wie:

  • Nahrungsmittelallergien (vor allem Kuhmilch- und Sojaeiweiß)
  • Infektionen des Darmtraktes (ähnliche Schleimhautschädigungen)
  • autoimmune Magen-Darmerkrankungen
  • Immundefekte, AIDS
  • Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen
  • Bestrahlung oder Behandlung mit Zytostatika
  • extreme Mangelernährung
  • Mikrovillusatrophie des Kleinkindes
  • zystische Fibrose
  • angeborene Pankreasinsuffizienz
  • angeborene intestinale Enzymdefekte (Laktasemangel)
  • Morbus Crohn
  • Morbus Whipple

Therapie

Es werden derzeit einige medikamentöse Therapieformen wie beispielsweise die enzymatische Therapie zur Degradierung immunologisch aktiver Epitope des Gliadins [Sha 2002] oder die Stabilisierung der Darmpermeabilität mit AT-1001 [Pat 2007] getestet. Bislang brachte jedoch keine Therapieform einen nachweislichen klinischen Erfolg.

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  Fachinfo Zöliakie
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  Miniposter Pathogenese Zöliakie
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  Vortrag Zöliakie
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