Diagnostik: Insulinresistenz und Diabetes mellitus

Die Insulinresistenz geht einem Diabetes mellitus meistens voraus. Gleichzeitig stellt die verminderte Ansprechbarkeit von Organen und Geweben auf Insulin einen Risikofaktor in der Entstehung von koronaren Herzerkrankungen dar. Das frühzeitige Erkennen einer Insulinresistenz ist daher von entscheidender Bedeutung.

Blutzucker, nüchtern

Der Blutzuckerwert ist ein Indikator für die Glukosekonzentration im Blut. Diese unterliegt unter physiologischen Bedingungen einer engen hormonellen Regulation. Chronisch erhöhte Glukosekonzentrationen begünstigen die dauerhafte Anheftung (Glykierung) von Glukosemolekülen an Gewebeeiweiße verschiedener Organe und Gewebe, wodurch deren Funktionalität mit der Zeit erheblich gestört wird.

In der Regel ist ein erhöhter Blutzuckerspiegel der Leitbefund für einen Diabetes mellitus, kann in selteneren Fällen allerdings auch auf andere Erkrankungen verweisen.

Ein erhöhter Blutzuckerwert ist meist das Resultat eines Insulinmangels bzw. einer verminderten Insulinwirkung (Insulinresistenz). In selteneren Fällen liegt eine Überproduktion von blutzuckersteigernden Hormonen vor.

Ein Unterzucker (Hypoglykämie) ist in den meisten Fällen auf Fehler bei der Insulindosierung zurückzuführen. Daneben können niedrige Werte auch unter der Diabetes-therapie mit Sulfonylharnstoffen und Gliniden auftreten.

HbA1c

Der HbA1c-Wert gibt den Anteil an glykiertem Hämoglobin (HbA1c) im Blut wieder. Erythrozyten nehmen Glukose unabhängig von Insulin auf, so dass die Aufnahme bei hohem Glukoseangebot im Blut steigt. In den Erythrozyten wird ein geringer Teil der Glukose über eine nicht-enzymatische Reaktion an den Blutfarbstoff Hämoglobin gebunden (Glykierung). Diese Verzuckerung ist irreversibel, d.h. HbA1c kann in den roten Blutzellen nachgewiesen werden, solange diese leben (etwa 110 bis 120 Tage). Der gemessene HbA1c-Wert ist proportional zur Blutzuckerkonzentration.

Je höher die Glukosekonzentration im Blut ist, umso höher ist die Glukoseaufnahme in die Erythrozyten und umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass Hämoglobin glykiert wird.

Da der HbA1c-Wert indirekt den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der letzten 6 bis 8 Wochen widerspiegelt, wird dieser vor allem zur Qualitätsbeurteilung der angewandten Therapie bzw. der Blutzuckereinstellung herangezogen. Seit 2010 wird der HbA1c auch zur Diabetes-Diagnose genutzt.

Durch die internationale Standardisierung des Messverfahrens und den Ergebnissen verschiedener epidemiologischer Studien wurde der Wert 2010 in die internationalen Leitlinien als Diagnosekriterium aufgenommen. Ab einem HbA1c-Wert von 6,5% (48 mmol/ mol) kann nun die Diagnose Diabetes mellitus gestellt werden. Bei Werten zwischen 5,7 und 6,4% (39-47 mmol/ mol) ist zusätzlich die Bestimmung der Nüchternglukose bzw. des oGTT-2-h-Wertes notwendig.

Da der HbA1c-Wert eine Einschätzung des Blutzuckerspiegels über einen längeren Zeitraum erlaubt, hat sich dieser Messwert als Qualitätskriterium für die Blutzuckereinstellung und damit die Diabetestherapie etabliert. Bei gut einstellbaren Diabetikern wird in der Regel ein HbA1c von etwa 7% (53 mmol/ mol) angestrebt. Niedrigere Therapieziele von 6 bis 6,5% (42-48 mmol/ mol) sind einem neuen Positionspapier der internationalen Diabetesgesellschaften zufolge nur bei Diabetikern mit kurzer Krankheitsgeschichte, hoher Lebenserwartung und ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen anzustreben. Diese sind zudem nur gerechtfertigt, wenn das Risiko für Hypoglykämien eher gering ist. Bei Patienten mit verkürzter Lebenserwartung, mit mehreren Fällen schwerer Hypoglykämien in der Krankheitsgeschichte, fortschreitenden Komplikationen und Folgeerkrankungen sowie bei unvertretbaren hohem therapeutischen Aufwand sollten hingegen weniger strenge Zielwerte angelegt werden. Hier ist ein HbA1c von 7,5 bis 8% (58-64 mmol/ mol) durchaus zufriedenstellend [Inz 2012]. Von einer zu strengen Blutzuckereinstellung ist vor allem bei Patienten abzusehen, die zum Erreichen der Zielwerte mehrere Medikamente in hohen Dosen benötigen würden und damit die Gefahr schwerer Wechselwirkungen bzw. Nebenwirkungen besteht (insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion).

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT)

Der orale Glukosetoleranztest ist ein weiterführender Diagnosetest, der vor allem in Verdachtsfällen oder zur Diagnose eines Schwangerschafts-Diabetes eingesetzt wird. Durch Gabe einer definierten Glukosemenge auf nüchternen Magen wird gezielt die Aufnahme von Kohlenhydraten simuliert, um ein genaueres Bild der Blutzucker- und Insulinreaktion zu erhalten.

Während der Blutzuckerspiegel unter physiologischer Glukosetoleranz insulinvermittelt nach etwa 2 Stunden wieder auf den basalen Nüchternwert sinkt, ist die Blutzuckernormalisierung bei gestörter Toleranz verlangsamt.

Der orale Glukosetoleranztest ermöglicht unter anderem die Diagnose eines Prä-Diabetes, bei dem die Glukosetoleranz bereits gestört ist (impaired glucose tolerance, IGT). In diesem Vorstadium kann durch gezielte Verhaltensänderungen wie einer Ernährungsumstellung und der Erhöhung des Bewegungspensums dem Übergang zu einem manifesten Diabetes gut entgegengewirkt werden.

Ist der Blutzuckerspiegel nach 2 Stunden mit 7,8 bis 11 mmol/ l (140-199 mg/ dl) immer noch erhöht, liegt eine gestörte Glukosetoleranz bzw. ein Prä-Diabetes vor. Auch wenn an dieser Stelle noch keine medikamentöse Diabetestherapie notwendig ist, sollte das Vorstadium nicht unterschätzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist das Risiko für spätere kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkte, Schlaganfall oder Herzversagen bereits erhöht und erste Gefäßveränderungen nachweisbar [DeF 2011]. Nach Möglichkeit sollten an dieser Stelle nicht-pharmazeutische Therapiemaßnahmen ergriffen werden, um die Glukosetoleranz zu verbessern.

Proinsulin

Proinsulin ist die Speicherform des Insulinhormons, wie sie in den Betazellen vorliegt. Erst bei Bedarf spalten Proteasen die Hormonvorstufe in aktives Insulin und C-Peptid.

Intaktes Proinsulin ist ein hochspezifischer Marker für die Diagnostik der Insulinresistenz. Beim gesunden Menschen werden bei der Insulinfreisetzung nur Spuren an intaktem Proinsulin mit ins Blut abgegeben. Mit zunehmender Insulinresistenz wird die Spaltungskapazität der Proteasen überschritten, so dass der Anteil an Proinsulin im Blutplasma zunimmt. Dieses Sekretionsmuster bleibt auch beim Sekundärversagen der Betazellen erhalten.

Intaktes Proinsulin wird mittels eines Immunoassays bestimmt. Man unterscheidet spezifisch intaktes Proinsulin bzw. die Summe von intaktem Proinsulin und seinen Spaltprodukten im Serum (= totales Proinsulin). Es ist Ausdruck des Sekretionszustandes der Betazellen und überprüft die Qualität der getroffenen therapeutischen Maßnahmen. Bei erfolgreicher Behandlung der Insulinresistenz sinkt der Serumspiegel an intaktem Proinsulin wieder [Pfü 2004]

Erhöhte Serumspiegel an intaktem Proinsulin korreliert eindeutig mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer Arteriosklerose (KHK). Außerdem hemmen erhöhte Werte an Proinsulin und dessen unspezifischen Abbauprodukten im Plasma die Fibrinolyse (Abbau von Blutgerinnseln). Im Falle einer Infarktentwicklung ist die Auflösung von Blutgerinnseln somit behindert und das Risiko eines Infarktes steigt.

C-Peptid

C-Peptid (connecting peptide) entsteht in den Betazellen der Pankreas. Es wird bei der Aktivierung von Insulin vom Proinsulin abgespalten und gelangt mit dem Insulin ins Blut. Es weist eine längere Halbwertzeit als Insulin auf. Während das C-Peptid bisher nur als labordiagnostischer Parameter angesehen wurde, weisen neuere Arbeiten auf ein eigenes Wirkungsprofil dieses Peptides hin, insbesondere auf Endothelzellen und deren NO-Synthese.

Die C-Peptid-Konzentration im Blut spiegelt die aktuelle Insulinsekretion der Pankreas besser als das Insulin selbst wider. Dies ist beispielsweise während der so genannten “Honeymoon-Phase” von Bedeutung. Bei insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern kann es zeitweise zu einer verbesserten Eigenproduktion der Betazellen kommen, da infolge der Insulintherapie die Bauchspeicheldrüse entlastet wird. Die Bestimmung des C-Peptids hierbei einen geringeren Bedarf an injiziertem Insulin an. Antikörper gegen Insulin stören die Bestimmung nicht.

Die Unterscheidung von Typ 1- und Typ-2-Diabetikern erfolgt durch die gleichzeitige Bestimmung von Glukose und C- Peptid beim oralen Glukosetoleranztest. Beim Typ 1 finden sich erniedrigte, beim Typ 2- Diabetes normale bis erhöhte C-Peptidkonzentrationen im Blut. Die C-Peptid-Bestimmung dient der Abgrenzung des latenten oder späten autoimmunen Typ 1-Diabetes mit nur geringer Konzentration an Typ 1- Diabetes- spezifische Autoantikörpern (Anti-ICA; Anti-GAD-; Anti-Insulin-Antikörper), vom Typ 2-Diabetes.

Bei einer gestörten Glukosetoleranz weist ein erhöhter Anstieg des C-Peptides während des oralen Glukosetoleranztestes auf eine Insulinresistenz hin.

HOMA-Score

Eine Insulinresistenz gilt als Knackpunkt für Erkrankungen im Rahmen eines metabolischen Syndroms – allen voran für die Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2. Verweigern die Zellen die Reaktion auf das Insulinsignal und die folgende Glukoseaufnahme, steigt der Blutzuckerspiegel an und die Bauchspeicheldrüse ist gezwungen, kompensatorisch vermehrt Insulin auszuschütten.

Zu Beginn liegt nur eine gestörte Glukosetoleranz vor, die sich bei zunehmender Erschöpfung der Bauchspeicheldrüse zu einem manifesten Diabetes weiterentwickeln kann. In Anbetracht der zahlreichen Folgeschäden, die ein chronisch erhöhter Blutzuckerspiegel mit sich bringt, ist eine frühzeitige Einschätzung des Diabetesrisikos sinnvoll.

Der HOMA-Index, kurz für Homeostasis Model Assessment, setzt den Nüchternblutzuckerspiegel mit dem Nüchterninsulinspiegel ins Verhältnis. Dieser reflektiert in etwa das Verhältnis zwischen der Glukoseabgabe der Leber und der Insulinsekretion in der Pankreas. Der Index ist somit ein guter Indikator für den Grad der basalen Insulinresistenz und die Funktion der pankreatischen Betazellen.

IRIS II-Score

Der IRIS II-Score ist ein Punktesystem, das es erlaubt, die Insulinresistenz anhand verschiedener Parameter abzuschätzen, welche beim Metabolischen Syndrom von Bedeutung sind. Entsprechend seiner Werte werden dem Patienten die jeweiligen Punkte zugeordnet und im Anschluss summiert. Erreicht der Patient 70 Punkte und mehr ist die Diagnose Insulinresistenz zu stellen.

Bei der Punktevergabe ist zwischen normotensiv (normaler Blutdruck) und hypertensiv (erhöhter Blutdruck) zu unterscheiden.